---
title: "Устойчивая к лечению шизофрения"
tags:
  - шизофрения
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Шизофрения и спектр психотических расстройств"
hub: "[[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]"
---

# Устойчивая к лечению шизофрения


> **Раздел:** [[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Авторы:Джон Майкл Кейн, доктор медициныХосе М. Рубио, доктор медициныТайсиро Кисимото, доктор медициныКристоф У Коррелл, доктор медицины Редактор раздела:Стивен Мардер, доктор медицины Заместитель редактора:Майкл Фридман, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Антипсихотические препараты — это первостепенное лечение шизофрении. У большинства пациентов наблюдается значительное улучшение психотических симптомов в ответ на антипсихотики; однако для многих улучшения недостаточно для соблюдения строгих критериев ремиссии, и значительная часть испытывает остаточные симптомы, устойчивые к лечению.

Эта тема и сопутствующий алгоритм (алгоритм 1) посвящены оценке и ведению пациентов с устойчивой к лечению шизофренией. Эпидемиология, патогенез, клинические проявления, течение, оценка, диагностика и лечение шизофрении рассматриваются отдельно, как и рекомендации по назначению клозапина. Лечение шизофрении с сопутствующими расстройствами также рассматривается отдельно.

● (См.  «Шизофрения у взрослых: эпидемиология и патогенез».)

● (См. «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика».)

● (См.  «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами».)

● (См.  «Шизофрения у взрослых: фармакотерапия с применением инъекционных антипсихотических препаратов длительного действия».)

● (См.  «Шизофрения у взрослых: рекомендации по назначению клозапина».)

● (См. «Сопутствующая шизофрения и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: эпидемиология, клинические особенности, оценка и диагностика».)

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ —

Значительная часть пациентов с шизофренией недостаточно реагирует на антипсихотики [1]. Кроме того, эпидемиологические данные показывают, что диагноз резистентной к лечению шизофрении часто упускается из виду [2,3] и часто ставится спустя годы после выполнения критериев [2]. (См. раздел «Ранняя диагностика » ниже.)

Мета-анализ (50 исследований, n = 23 390), изучающий распространённость устойчивой к лечению шизофрении, сообщил следующее [4]:

●Общая распространённость резистентной к лечению шизофрении среди пациентов с расстройством шизофрении спектра (то есть шизофрения, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство личности) составила 36,7 процента (95% ДИ 33,1-40,5). Распространённость в исследованиях, оценённых как низкий риск смещения, составила 28,4 процента (95% ДИ 23,9-33,0).

●Среди людей, перенесших психоз первого эпизода, 22 процента (95% ДИ 18,4-25,8) имели резистентную к лечению шизофрению. Заболеваемость была выше — на 39,5 процента (95% ДИ 32,2-47) среди людей с несколькими эпизодами психоза.

Первичная резистентность к лечению (то есть отсутствие антипсихотического ответа) по-видимому, встречается чаще, чем чувствительность к более позднему началу лечения. Однако короткая продолжительность наблюдения могла привести к недооценке устойчивости к лечению в лонгитюдных исследованиях.

ДИАГНОСТИКА УСТОЙЧИВОЙ К ЛЕЧЕНИЮ ШИЗОФРЕНИИ —

Для постановки диагноза резистентной к лечению шизофрении мы тщательно изучаем карту и подтверждаем историю лечения с пациентом и доступными сопутствующими источниками. До постановки диагноза резистентной к лечению шизофрении мы исключаем факторы, которые могут затруднять клинический ответ (например, псевдорезистентность), и подтверждаем адекватность медикаментозных испытаний [5-10]. (См. разделы «Псевдорезистентность » ниже и  «Шизофрения у взрослых: рекомендации по назначению клозапина».)

Ранняя диагностика — Мы проактивно диагностируем устойчивую к лечению шизофрению. Всё больше данных указывает на то, что задержка постановки диагноза резистентной к лечению шизофрении и инициация клозапина могут негативно влиять на вероятность того, что клозапин поможет.

В качестве примеров:

●В многоцентровом ретроспективном когортном исследовании люди, начавшие приём клозапина позже в ходе болезни, чаще попадали в госпитализацию после начала начала клозапина, чем те, кто начинал более раннюю стадию болезни (отношение риска 2,94, 95% ДИ 1,10-8,55) [11]. Аналогично, в другом наблюдательном исследовании, включавшем 159 человек с шизофренией или шизоаффективным расстройством, у людей, достигших ремиссии с помощью клозапина, по сравнению с теми, кто не достиг ремиссии, до начала клозапина было меньше времени и меньше антипсихотиков [12].

●В исследовании национальной базы данных Дании среди 633 пациентов с шизофренией, начинавших приём клозапина, каждый из следующих пациентов прогнозировал более короткий срок до госпитализации по сравнению с теми, у кого не было этих факторов [13]:

•Большее количество различных антипсихотиков (коэффициент риска 1,1, 95% ДИ 1,0-1,2)

•Большее количество предыдущих госпитализаций (коэффициент риска 1,04, 95% ДИ 1,03-1,05)

•Низкая доза клозапина (соотношение риска 0,07/100 мг, 95% ДИ 0,03-0,13/100 мг)

Кроме того, исследование показало, что меньшее количество психиатрических госпитализаций и антипсихотических испытаний до начала клозапина , по-видимому, связано с более высоким ответом на клозапин.

Приоритет клозапина для лиц, считающихся маловероятным для реакции на неклозапиновый антипсихотик, продвинулся вперед, но пока не готов к клинической практике. Нейровизуализационные биомаркеры показали перспективы, но всё ещё не хватает надёжной валидации, необходимой для их клинического применения [14]. Индивидуальные прогнозы реакции с использованием только клинических данных показали многообещающие. Например, в надежном процессе валидации, используя возраст, пол, этническую принадлежность, триглицериды, уровни щелочной фосфатазы и количество лимфоцитов, прогнозы ответа на лечение показывали точность выше вероятности, но оставались ниже 80 процентов, обычно рекомендуемых для индивидуального принятия решений [14,15].

Кроме того, этнические различия в доступе к клозапину могут способствовать дальнейшему неравенству в здравоохранении [16,17].

Псевдорезистентность — псевдорезистентность — это отсутствие реакции на лечение по причинам, отличным от медикаментозного отсутствия. Каждое из следующих заболеваний может считаться причиной псевдорезистентности, оценивается и устраняется в рамках определения устойчивой к лечению шизофрении.

el="4">Ошибочный диагноз — Мы пересматриваем первичный диагноз у пациентов, которые не реагируют на антипсихотическое лечение. Дифференциальная диагностика и диагностическая оценка пациентов с симптомами, похожими на шизофрению, обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Диагностика».)

Наличие сопутствующих расстройств — сопутствующие психические расстройства, расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, и медицинские состояния способствуют увеличению бремени заболеваний пациентов с шизофренией; Если не лечить, эти состояния могут затруднить эффективное лечение.

● **Психические расстройства** – Психические расстройства, такие как депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство и тревожность, могут возникать одновременно с шизофренией. Выявление и лечение психических расстройств, часто сопутствующих шизофрении, обсуждаются отдельно. (См. «Шизофрения у взрослых: оценка и лечение сопутствующей тревожности» и «Шизофрения у взрослых: оценка и лечение сопутствующей депрессии» и «Обсессивно-компульсивное расстройство у взрослых: обзор лечения».)

● **Расстройства, связанные с употреблением психоактивных** веществ – Выявление и лечение расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, сопутствующих шизофрении, обсуждаются отдельно. (См. «Сопутствующая шизофрения и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: эпидемиология, клинические особенности, оценка и диагностика».)

●**Другие медицинские состояния** – Мы проводим детальный сбор прошлой медицинской истории и физическое обследование для оценки на наличие других заболеваний, которые могут ограничивать реакцию на лечение. Мы направляем на полную медицинскую оценку у консультирующего клинициста в неясных случаях или у тех, у кого была предыдущая история или аномалии во время обследования. Например, ожирение, часто приводящее к апноэ сна, часто встречается у хронически больных пациентов с шизофренией. Апноэ сна может влиять на реакцию на лечение и усугублять симптомы усталости и раздражительности. Мы спрашиваем о храпе и прерванном дыхании, а также можем направить пациентов с ожирением на медицинское обследование апноэ сна. (См.  «Клиническая картина и диагностика обструктивного апноэ сна у взрослых».)

Эффекты, связанные с медикаментозным лечением — побочные эффекты и взаимодействие с другими препаратами могут быть причиной псевдорезистентности. Кроме того, мы проверяем наличие несоблюдения медикаментов как причины псевдорезистентности. Эти вопросы рассмотрены ниже и в других местах. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочных эффектов», раздел «Управление побочными эффектами».)

●**Антипсихотические побочные эффекты** – Побочные эффекты могут имитировать продолжающееся возбуждение или негативные симптомы, а также привести к функциональной инвалидности, а также к большей склонности к продолжающейся психопатологии и рецидиву [18]. Лечение побочных эффектов у пациентов на антипсихотических препаратах при шизофрении обсуждается в других местах. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочных эффектов», раздел «Управление побочными эффектами».)

●**Взаимодействие лекарств** **** — Мы проводим тщательный анализ возможного взаимодействия лекарств и лекарственных средств. Эффективность конкретного препарата может зависеть от других назначенных или безрецептурных препаратов [19].

Примеры включают:

•Взаимодействие карбамазепинов и антипсихотических препаратов может привести к снижению уровня антипсихотиков.

•Курение стимулирует цитохром p450 1A2 (CYP1A2) и может привести к снижению уровня оланзапина и клозапина.

•Эстрогены, контрацептивные таблетки, ожирение, кофеин и острое воспаление могут повышать уровень антипсихотических препаратов, метаболизируемых CYP1A2, особенно клозапина с узким терапевтическим индексом [20].

Инструмент лекарственных взаимодействий может использоваться для оценки возможных лекарственных взаимодействий.

●**Несоблюдение медикаментов** – Пока не доказано обратное, мы рассматриваем несоблюдение как потенциальную причину отсутствия ответа на медикаментозное лечение. Несоблюдение антипсихотических препаратов часто игнорируется пациентами и клиницистами, однако это распространённая причина псевдорезистентности. В одном поперечном исследовании было сообщено, что у 35 процентов пациентов с предварительным диагнозом резистентной к лечению шизофрении был субтерапевтический антипсихотический уровень плазмы [21-24].

Использование препаратов LAI, контролируемый прием медикаментов (обычно с растворяющейся или жидкой формулой) и методы цифровой медицины (например, медикамент с датчиком, сигнализирующим к завязке, изношенной на торсе) — это другие аспекты [25-28]. Эти вопросы обсуждаются в другом месте. (См.  разделы «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами», раздел «Управление побочными эффектами » и  «Шизофрения у взрослых: фармакотерапия с применением длительного действия инъекционных антипсихотиков».)

●**Адекватность исследования** — Мы считаем адекватным исследованием включать не менее шести недель при максимально переносимой дозе в рекомендованном терапевтическом диапазоне препарата. Поскольку клинические испытания не показывают убедительной эффективности рекомендованной дозы выше рекомендованных производителем, мы не считаем супратерапевтическое дозирование необходимым компонентом для определения устойчивой к лечению шизофрении [29-32]. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами», раздел «Устойчивая к лечению шизофрения».)

Обсуждение корректировки медикаментов при плохой реакции на антипсихотическое лечение обсуждается в других местах. Дозы антипсихотиков в лечении шизофрении приведены в таблице (таблицы 1 и 2). (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами», раздел «Корректировка медикаментов».)

Оптимизировать нефармакологическое лечение — перед диагностикой резистентности к лечению мы оптимизируем нефармакологическое лечение.

●**Триггеры и стрессоры** – Мы выявляем и устраняем причины ухудшения симптомов шизофрении (например, стрессоры, которые могут мешать эффективному лечению). Кроме того, мы оцениваем потенциальное влияние системы поддержки и привлекаем их к лечению, когда это возможно. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Факторы, влияющие на ход».)

●**Психосоциальные вмешательства** – Мы предлагаем психосоциальное вмешательство в качестве дополнения к антипсихотическим препаратам. Хотя психосоциальные вмешательства, применяемые сами по себе, недостаточно эффективны при шизофрении, их применение в качестве дополнения к антипсихотическим препаратам показало улучшение результатов лечения пациентов.

Психосоциальные вмешательства, изучаемые в лечении шизофрении, включают когнитивно-поведенческую терапию, обучение социальным навыкам, семейные психообразовательные вмешательства, ассерсивное лечение в сообществе и кризисное вмешательство [33-41]. Эти вопросы обсуждаются в другом месте. (См.  «Шизофрения у взрослых: психосоциальное управление» и  «Ассертивное лечение в сообществе для пациентов с тяжёлыми психическими заболеваниями».)

Диагностические критерии — Различные определения устойчивой к лечению шизофрении создают трудности при интерпретации исследований, оценивающих её лечение. Мы предпочитаем использование оптимальных критериев для устойчивой к лечению шизофрении; однако, когда это невозможно (например, отсутствие стандартизированных шкал для продольного реагирования на лечение, отсутствие анализов в плазме), приемлемы минимальные критерии Ответа на лечение и устойчивость при психозе (TRRIP).

Ниже приведены минимальные и оптимальные диагностические критерии устойчивой к лечению шизофрении [42,43]:

●**Минимальные критерии TRRIP для устойчивой к лечению шизофрении** – На основе поперечной клинической оценки с дополнением сопутствующих источников информации (например, документация по медицинской карте, отчёт опекуна), пациенты должны соответствовать всем следующим требованиям:

•Диагностика — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации, пятое издание, пересмотр текста (DSM-5-TR) — диагноз шизофрении. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Диагностика».)

•Тяжесть симптомов — как минимум умеренная тяжесть симптомов (>3 в психотических симптомах) по стандартизированной шкале (например, шкала положительного и отрицательного синдрома [PANSS] или краткая шкала психиатрической оценки [BPRS]).

•Функциональное** **нарушение — по крайней мере умеренное нарушение, измеряемое по валидированной шкале (например, шкала оценки социальной и профессиональной функции).

•Предварительное лечение – Как минимум два испытания продолжительностью ≥6 недель при терапевтической дозе (эквивалентной ≥600 мг хлорпромазина) с соблюдением ≥80 процентов от назначенных доз.

●**Оптимальные критерии** **TRRIP для устойчивой к лечению шизофрении** – оптимальные критерии включают минимальные критерии (выше) с добавлением:

•Проспективная оценка тяжести симптомов с использованием стандартизированной шкалы (например, PANSS или BPRS), подтверждающая снижение симптомов на <20 процентов за шесть недель лечения и сохраняется как минимум умеренная положительная тяжесть симптомов и умеренное функциональное нарушение.

•Одно из двух испытаний антипсихотиков должно быть длительно действующим инъекционным антипсихотиком (таблица 3). (См.  «Шизофрения у взрослых: фармакотерапия с применением инъекционных антипсихотических препаратов длительного действия».)

•Придержка антипсихотиков должна подтверждаться ≥2 неожиданными уровнями антипсихотических в плазме.

Хотя некоторые выступают за сокращение количества антипсихотических испытаний, требуемых определением рабочей группы TRRIP, с двух до одного до использования клозапина [44,45], мы считаем это преждевременным, учитывая ограничения сопроводительных данных и риски агранулоцитоза и других серьёзных побочных эффектов при клозапине [46].

КЛОЗАПИН КАК ПЕРВОСТЕПЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ —

Мы предпочитаем пациентов с устойчивой к лечению шизофренией лечение клозапином , а не другими препаратами или вмешательствами (алгоритм 1). (См. выше раздел «Диагностика устойчивой к лечению шизофрении ».)

Право на участие — Для участия в исследовании клозапина пациент с резистентной к лечению шизофрении должен соответствовать следующим критериям (см. раздел «Диагностические критерии » выше):

●Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500 клеток/микролитр (или >1000 у лиц, диагностированных с доброкачественной этнической нейтропенией [47]

●Если возможно, врач, а также пациент и его семья определяют, что преимущества клозапина перевешивают риски

●Способность соблюдать мониторинг лечения, включая регулярные взятия крови

●Соглашение между пациентом и семьёй

Назначение клозапина — Мы лечим клозапином не менее 24 недель и подтверждаем адекватное воздействие, обеспечивая уровень в плазме выше 350 нг/дл. Исследования подтверждают, что клиническое улучшение может продолжаться как минимум в течение этого времени [5,48]. Однако, хотя исследования подтверждают, что уровень клозапина в крови оптимальн при >350 нг/дл, некоторым пациентам может потребоваться уровень >550 нг/дл [49].

Рекомендации по назначению клозапина, включая медицинские противопоказания, фармакологию, дозировку, мониторинг и побочные эффекты, описаны отдельно. (См.  «Шизофрения у взрослых: рекомендации по назначению клозапина».)

Эффективность — Рандомизированные исследования показали, что клозапин обладает большей эффективностью по сравнению с другими антипсихотиками при лечении пациентов с шизофренией, которые плохо реагировали на предыдущие антипсихотические испытания. Среди людей с устойчивой к лечению шизофренией уровень ответа на клозапин оценивается в диапазоне от 40 до 50 процентов [9].

Поддержка использования клозапина исходит из прямых исследований и сетевых мета-анализов сравнительной эффективности [5,6,8-10], а также из общенациональных натуралистических исследований [50] и мета-анализа натуралистических исследований [51] с более обобщёнными популяциями пациентов, чем в рандомизированных контролируемых исследованиях.

●В мета-анализе, включающем 25 исследований и 2364 участников При устойчивой к лечению шизофрении эффективность клозапина сравнивалась с другими антипсихотическими препаратами первого или второго поколения [5]. Когда все временные интервалы были объединены, пациенты, получавшие клозапин, отмечали более сильное клиническое улучшение общего числа симптомов по сравнению с теми, кто принимал другие антипсихотики (стандартизированная средняя разница -0,29, 95% ДИ -0,49–-0,09). Когда в анализ включались только краткосрочные исследования (восемь исследований, n = 1218), улучшение при приёме клозапина по сравнению с другими антипсихотиками было более устойчивым (стандартизированная средняя разница -0,39, 95% ДИ -0,61 до -0,17), а пациенты, получавшие клозапин, чаще соответствовали варьёзно описанному порогу ответа на лечение (относительный риск 1,17, 95% ДИ 1,07-2,73). Абсолютное снижение риска составило 12,48 процента (95% ДИ 7,52-17,43). Кроме того, клозапин оказывал более сильное влияние на положительные симптомы в любой момент, по сравнению с негативными симптомами, когда польза наблюдалась только в краткосрочных исследованиях. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Положительные симптомы » и  «Шизофрения у взрослых: клинические признаки, оценка и диагностика», раздел «Негативные симптомы».)

●В мета-анализе, включающем 63 исследования (n = 109 341, продолжительность исследования 19 месяцев), лечение клозапином по сравнению с другими антипсихотиками было связано с более низким риском госпитализации (19 исследований, n = 49453; относительный риск 0,82, 95% ДИ 0,72-0,92; число необходимых для лечения [NNT] 18, 95% ДИ 12-40) и прекращением прекращения по всеобщей причине (16 исследований, n = 56 368; относительный риск 0,732, 95% ДИ 0,64-0,84; NNT 8, 95% ДИ 6-12) [51]. Это превосходство наблюдалось несмотря на более выраженную тяжесть заболевания у пациентов, которым назначали клозапин. Кроме того, клозапин был связан с лучшими результатами в отношении общего снижения симптомов (стандартизированная средняя разница -0,3, 95% ДИ -0,6 до -0,03) и тяжести по шкале клинических глобальных впечатлений (стандартизированная средняя разница -1,2, 95% ДИ -2,2 до -0,12). У пациентов, постоянно принимающих клозапин, также наблюдается более низкий уровень смертности по сравнению с теми, у кого получают другие антипсихотики (коэффициент смертности 0,56, 95% ДИ 0,36-0,85) [52*].*

●В сетевом метаанализе 60 исследований с участием 6838 участников с устойчивой к лечению шизофренией клозапин и оланзапин показали большую эффективность в улучшении общих симптомов шизофрении, чем рисперидон, галоперидол, флуфеназин, сертиндол, хлорпромазин и кветиапин (диапазон средних стандартизированных средних различий -0,11 до -0,48) [10]. Лечение либо клозапином, либо оланзапином приводило к схожим эффектам (стандартизированная средняя разница -0,05, 95% ДИ -0,21–0,11) и сопровождалось увеличением веса (как клозапин, так и оланзапин) или повышенной седацией (клозапин) по сравнению с другими антипсихотиками. Однако отсутствие превосходства клозапина по сравнению с оланзапином в этом метаанализе было поставлено под сомнение из-за гетерогенности исследований (например, различий в определении устойчивости к лечению между исследованиями) [7,53]. Наблюдательные данные продемонстрировали превосходство клозапина над оланзапином в отношении прекращения всеобщей причины (клозапин против оланзапина, n = 27 212; относительный риск 0,792, 95% ДИ 0,669-0,939) [51*].*

Кроме того, данные скорректированного внутрииндивидуального анализа общенационального финского реестра (n = 2250) подтверждают, что клозапин является наиболее эффективным и безопасным вариантом лечения у пациентов с шизофренией, которые принимали клозапин в течение ≥1 года до прекращения лечения клозапином по неустановленным причинам [54]. В этом исследовании риск госпитализации, связанной с психозом (скорректированное отношение риска 0,49, 95% ДИ 0,40-0,61) и риск смертности (скорректированное отношение риска 0,18, 95% ДИ 0,09-0,36) по сравнению с плацебо были выявлены при повторном начале клозапина. Риск неудачи лечения (например, переключения, добавления другого антипсихотика и/или прекращения действующего антипсихотика) был самым низким для инъекционных препаратов длительного действия арипипразола (скорректированное отношение риска 0,42, 95% ДИ 0,27-0,65; с<0,0001), за которым следовал клозапин (скорректированное отношение риска 0,49, 95% ДИ 0,43-0,57).

Хотя существуют доказательства эффективности электросудорожной терапии (ЭСТ) при устойчивой к лечению шизофрении [55], мы предпочитаем клозапин ЭСТ (см. «Электросудорожная терапия » ниже). Наше предпочтение основано на хорошо контролируемых исследованиях, необходимости общей анестезии для ЭСТ, возможных побочных эффектах ЭСТ и ограниченной доступности ЭСТ и поддерживающей ЭСТ в некоторых местах. Кроме того, клозапин — единственное одобренное средство для устойчивой к лечению шизофрении.

Прекращение производства — Как и при начале испытания клозапина , мы используем совместное принятие решений при прекращении клозапина. Мы обсуждаем риски и преимущества с пациентом и, с разрешения, с выбранными членами семьи или другими осведомлёнными лицами. Преимущества клозапина могут включать удовлетворенность пациентов, повышение самочувствия и функциональность, которая не всегда так очевидна для врачей, как для пациентов и членов их семей. Мы стремимся подтвердить, что польза клозапина достаточно очевидна, чтобы оправдать продолжение применения препарата.

ПАЦИЕНТЫ, НЕ ИМЕЮЩИЕ ПРАВА НА КЛОЗАПИН ИЛИ ОТКАЗЫВАЮЩИЕСЯ ОТ НЕГО —

Здесь обсуждается наше предпочтение лечения людей с устойчивой к лечению шизофрении, которые не имеют права на лечение или отказываются от лечения клозапином . Было протестировано несколько альтернатив клозапину, однако большинство результатов являются смешанными или получены из исследований с методологическими ограничениями [56-64]. Тем не менее, эти методы лечения применяются пациентами, которые недостаточно отреагировали на предыдущие методы лечения и имеют клинический статус и качество жизни, связанное со здоровьем, настолько низкие, что пациент, семья и команда лечения решили, что лечение оправдано, несмотря на очень ограниченные доказательства эффективности.

Перед тем как рассматривать альтернативные методы лечения, мы обсуждаем жизнеспособность клозапина и других вариантов лечения с пациентом и уполномоченными членами семьи или поддержкой [47]. (См. выше раздел «Диагностика устойчивой к лечению шизофрении ».)

Электроконвульсивная терапия — Когда клозапин невозможен, мы предпочитаем лечение электросудорожной терапией (ЭСТ) два-три раза в неделю по 12 сеансов. Для частичного ответа на ЭСТ мы даём до 20 процедур. Следующие данные, по-видимому, подтверждают использование ЭСТ в качестве альтернативы лечению клозапином при устойчивой к лечению шизофрении, когда клозапин не является вариантом:

●В мета-анализе 11 рандомизированных клинических исследований, включая 818 участников с резистентной к лечению шизофрении, лечение ЭСТ-усилением антипсихотика неклозапина сравнивалось с лечением только неклозапиновым антипсихотиком [56]. Усиление ЭСТ неклозапинового антипсихотика оказалось лучше, чем по отдельному антипсихотику по общему улучшению симптомов (стандартизированная средняя разница -0,67, 95% ДИ -0,95–-0,39) и ответа, определённого в исследовании (относительный риск 1,48, 95% ДИ 1,24-1,77), при этом количество необходимого для лечения (NNT) составляло от четырёх до девяти. Наиболее частыми побочными эффектами ЭСТ были головная боль и нарушение памяти.

●В открытом исследовании 60 человек с устойчивой к лечению шизофрении случайным образом были распределены на ЭКТ (острый курс с последующим 24 недельными поддерживающими состоянием) или на клозапин. Хотя обе группы показали улучшение баллов PANSS, лица, рандомизированные на лечение ЭСТ, показали большее улучшение балла PANSS, чем те, кто получал клозапин: на 6-й неделе (девять баллов, p<0.001), 12-й неделе (восемь баллов, p<0.001) и 24 неделе (6.5 баллов, p<0.001) [57]. Однако дизайн исследования (открытая маркировка) и размер ограничивают обобщимость результатов.

Для хорошего ответа на усиление ЭСТ мы продолжаем текущее лечение с применением антипсихотических препаратов и поддерживающей ЭСТ. (См.  раздел «Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых», раздел «Продолжение и поддержание ЭСТ».)

Для пациентов, которые предпочитают не проходить лечение ЭСТ, и для тех, кто не реагирует на исследование ЭСТ, мы предпочитаем использовать другие стратегии аугментации или нейромодуляцию. Ограниченные данные подтверждают их эффективность. Они обсуждаются ниже. (См. разделы «Стратегии медикаментозного применения» ниже, «Усиление неклозапинового антипсихотика » и «Нейромодуляция » ниже.)

Методы медикаментозного применения

Дополнение неклозапинового антипсихотика — Для тех, кто не реагирует на восьминедельное испытание ЭСТ, или для тех, кто предпочитает не проходить ЭСТ, мы рекомендуем восьминедельное испытание аугментации ламотриджина . Если это не удаётся, мы пробуем последовательные исследования топирамата и миноциклина .

Однако дополнение неклозапинового антипсихотика другим препаратом не показало убедительных доказательств эффективности. Наше предпочтение основано на косвенных доказательствах.

В мета-анализе 381 исследования первоначальный анализ выявил 42 стратегии усиления антипсихотиков, которые превосходили плацебо для измерений общей психопатологии (14 исследований), положительных симптомов (шесть исследований), отрицательных симптомов (четыре исследования), методологических проблем, включая малую выборку, отсутствие репликации, гетерогенность и интерпретацию ограничения публикаций. Кроме того, была обнаружена обратная зависимость между качеством метаанализированных клинических исследований и размером эффекта любого преимущества [58]. В этом исследовании количественно оценили размер эффекта стратегий увеличения, используя стандартизированные средние разницы, а также риск смещения для этой публикации, используя систематическую оценку. Учитывая как размер эффекта, так и качество данных, из которых был получен размер эффекта, это были три основных метода вмешательства с наилучшим балансом.

●**Ламотриджин**** (типичная доза 100–200 мг/день)** – Среди трёх исследований, в которых участвовали 98 пациентов, аугментация ламотриджина оказалась лучшей по сравнению с плацебо в снижении симптомов шизофрении, леченной антипсихотиками (стандартизированная средняя разница -0,73, 95% ДИ -1,26–-0,20 [58].

● **Топирамат**** (типичная доза 100–400 мг/день)** – Среди 13 исследований, включающих 651 пациента, топираматное увеличение привело к большему снижению симптомов по сравнению с компаратором (плацебо-усиление или антипсихотическая монотерапия; стандартизированная средняя разница -0,58, 95% ДИ -0,82–-0,35) [47,56-59,65].

●**Миноциклин**** (типичная доза 100–200 мг/день)** – В метаанализе восьми исследований, включающих 548 пациентов с шизофренией (принимая антипсихотические препараты), адъюнктивный миноциклин по сравнению с плацебо привёл к большему снижению общей психопатологии (стандартизированная средняя разница -0,64, 95% ДИ -1,02 до -0,27) [59].

Нейромодуляция — Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) — это вариант лечения рефрактерной шизофрении, когда другие методы медикаментозного применения и ЭСТ недоступны или не сработали.

Краткосрочные клинические испытания показали смешанные результаты эффективности повторяющегося ТМС (rTMS) [60-62,66,67]. Большинство исследований касались краткосрочного, а не долгосрочного лечения. Гетерогенность в группах пациентов и методы лечения в различных исследованиях ограничивают твёрдые выводы.

В метаанализе 22 рандомизированных исследований, включающих 827 пациентов с шизофренией, rTMS, применяемый к лобной коре, снизил негативные симптомы у пациентов с шизофренией, уже принимающих антипсихотические препараты, по сравнению с антипсихотическим лечением отдельно с размером эффекта = 0,64 (95% ДИ 0,32-0,96) [60]. Исследования с участием молодых пациентов выявили более высокие эффекты по сравнению с исследованиями с пожилыми пациентами.

Однако в отдельно опубликованном мета-анализе, включающем 30 исследований и 768 пациентов с шизофренией, рТМС (по сравнению с фиктивным ТМС) снизил галлюцинации и негативные симптомы, но был связан с умеренной тенденцией к ухудшению некоторых положительных симптомов [61]. Другие исследования не показали пользы rTMS [62,66].

Побочные эффекты rTMS включают боль в месте стимуляции, подёргивания мышц во время сеансов лечения, головную боль и зубную боль после лечения, а также, редко, судороги. Мы не лечим пациентов с расстройством судорог с помощью rTMS.

Исследование, изучающее влияние транскраниальной стимуляции постоянного тока, нейромодуляторного вмешательства, использующего постоянный ток, в качестве дополнительного лечения при шизофрении, выявило незначительную тенденцию к снижению положительных и общих симптомов [61].

ЛЕЧЕНИЕ КЛОЗАПИН-РЕЗИСТЕНТНОЙ ШИЗОФРЕНИИ —

Мы определяем резистентность к клозапину как отсутствие адекватного улучшения после 24-недельного испытания клозапина с фиксированным уровнем плазмы выше 350 нг/мл. Повышение дозы может потребоваться, если симптомы не полностью контролируются при таком уровне плазмы, однако всегда следить за побочными эффектами, зависящими от дозы, такими как судороги. Среди пациентов с резистентной к лечению шизофрении до половины не реагируют на лечение клозапином [5,6,9,48]. (См.  «Шизофрения у взрослых: рекомендации по назначению клозапина».)

Дополнение с помощью электросудорожной терапии — для пациентов с резистентностью к клозапину и шизофренией мы предпочитаем электросудорожную терапию (ЭСТ) с помощью усиления клозапин, а не медикаментозное усиление [55,58,63,64,68]. Мы предпочитаем график лечения из двух-трёх сеансов ЭСТ в неделю, всего 12 сеансов. Если наблюдается частичный ответ, мы продолжаем ЭСТ, как это допустимо, до 20 сеансов.

В мета-анализе (18 исследований, n = 1769) лечения клозапин-резистентной шизофрении увеличение клозапина с помощью ЭСТ было лучше , чем только клозапин, по улучшению симптомов и конечной оценке (среднее 5,3 недели; стандартизированная средняя разница -1,44, 95% ДИ -2,05 до -0,84) и скорости ремиссии на конечной оценке (23,6 процента против 13,3 процента, относительный риск 1,80, 95% ДИ 1,39–2,35; стр<0,0001,  NNT 14, 95% ДИ 6-50) [55]. Нарушения памяти и головная боль, сообщаемые пациентами, встречались чаще у пациентов, получавших дополнительную ЭСТ, чем у тех, кто не проходил дополнительное ЭСТ (24 против 0 процентов и (14 против 2 процентов соответственно). В одном восьминедельном исследовании, включённом в мета-анализ, 39 человек с резистентной к лечению шизофрении были назначены на продолжение приёма клозапина или на двустороннюю ЭСТ (два-три сеанса в неделю) вместе с продолжением клозапина [63]. Пациенты, получавшие как ЭСТ, так и клозапин, чаще соответствовали критериям клинического ответа (≥40 процентов снижения психоза) по сравнению с пациентами, принимающими только клозапин (50 против 0 процентов). Контрольная группа продемонстрировала схожую реакцию на ЭСТ при переходе на получение ЭСТ после завершения рандомизированной фазы. Двум пациентам пришлось отложить сеанс ЭСТ из-за лёгкой путаницы сознания.

Однако два небольших, но фиктивно контролируемых исследования ЭСТ у пациентов с клозапинорезистентной шизофренией [69,70] и пост-хок расчёт мощности предыдущего исследования [63] не подтвердили прежние сильные результаты в пользу ЭСТ.

Для хорошего ответа на ЭСТ мы продолжаем текущее лечение антипсихотиками и поддерживающую ЭСТ. (См.  раздел «Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых», раздел «Продолжение и поддержание ЭСТ».)

Для отсутствия ответа на ЭСТ и для пациентов, которые предпочитают не делать ЭСТ, мы используем приведённые ниже варианты. (См. ниже «Дополнение лекарствами ».)

Дополнение с помощью медикаментов — Клинические испытания приведённых ниже препаратов имеют очень ограниченные доказательства эффективности и множество методологических ограничений, поэтому следует использовать только в случае нецелесообразного увеличения ЭСТ.

● **Антипсихотик без****клозапина**** – Мы** добавляем неклозапиновый антипсихотик к клозапину для людей с остаточными симптомами, несмотря на то, что лечение клозапином и после усиления ЭСТ оказалось неэффективным. Мы предпочитаем увеличивать дозу клозапина арипипразолом, когда ЭСТ невозможен.

Добавление неклозапинового антипсихотика к клозапину у людей с остаточными симптомами, несмотря на лечение клозапином, вызывает споры. Мета-анализ рандомизированных исследований с общим количеством 612 пациентов выявил пользу увеличения клозапина с применением антипсихотика первого или второго поколения (14 исследований, n = 612, стандартизированная средняя разница -0,52, 95% ДИ -0,90 до -0,14), хотя при включении только качественных исследований разница уже не была значимой [71]. Этот результат был подкреплён обзором мета-анализа комбинированных методов лечения, который показал, что ни один из препаратов в сочетании с клозапином не показал превосходящих результатов по сравнению с контролем при измерении общего снижения симптомов [58].

Аугментация арипипразолом изучается более тщательно, чем другие антипсихотики, благодаря уникальным фармакодинамическим характеристикам антипсихотиков второго поколения (см.  «Препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты»). Анализ данных национального реестра медицинских данных в Финляндии показал, что люди, лечившиеся клозапином , на 14 процентов реже попадали в больницу по причинам психоза в периоды, когда им также назначали арипипразол (отношение риска 0,86, 95% ДИ 0,79-0,94) [72]. Положительный эффект комбинации был более выражен у пациентов с первым эпизодом (отношение риска 0,78, 95% ДИ 0,63-0,96).

●**Другие методы лечения **—** **Мы используем следующие методы для пациентов, которые не отреагировали на все вышеперечисленные условия. Минимальные доказательства подтверждают использование антидепрессантов (например, флуоксетин, дулоксетин, циталопрам), стабилизаторов настроения, противосудорожных препаратов, проглутаматергических агентов, повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции или стимуляции постоянным током [58,64,68,73]. (См. выше раздел «Стратегии медикаментозного применения ».)

Сетевой метаанализ, включающий 35 исследований, 1472 пациента с клозапин-резистентной шизофренией (средняя доза клозапина 440,8±91,3 мг в течение 1168,2±710,3 дней) рассмотрел 23 активных аугментационных метода по сравнению с плацебо. Три метода аугментации оказались наиболее эффективными для общих симптомов: миртазапин (стандартизированная средняя разница -4,41, 95% ДИ -5,61–-3,21), ЭКТ (стандартизированная средняя разница -4,32, 95% ДИ -5,43 до -3,21) и мемантин (стандартизированная средняя разница -2,02, 95% ДИ -3,14–-0,91). Ни один из протестированных антипсихотиков, агонистов рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) или противосудорожных препаратов не показал большей эффективности, чем плацебо [64].

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: психотические расстройства».)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

● **Устойчивая к лечению шизофрения** – Хотя у многих пациентов наблюдается клиническое улучшение психотических симптомов в ответ на антипсихотические препараты, значительная часть испытывает остаточные психотические симптомы, устойчивые к лечению. (См. раздел «Введение» выше.)

●**Постановка диагноза** – Мы применяем проактивный подход к оценке и лечению резистентной к лечению шизофрении. Мы выполняем следующие шаги для всех пациентов с подозрением на устойчивость к лечению. (См. выше раздел «Диагностика устойчивой к лечению шизофрении ».)

•Пересмотрите первичный диагноз

•Оценивать и устранять сопутствующие психические или психоактивные расстройства или медицинские состояния

•Исключить взаимодействия лекарственного препарата

•Исключите несоблюдение
>
•Оценить эффекты, связанные с медикаментозным лечением, включая побочные эффекты, взаимодействие лекарств, несоблюдение и адекватность испытаний

•Оптимизировать нефармакологические методы лечения.

●**Диагностические критерии —** различные определения устойчивой к лечению шизофрении создают трудности при интерпретации исследований, оценивающих лечение. Мы предпочитаем использование оптимальных критериев для устойчивой к лечению шизофрении, однако когда это невозможно (например, отсутствие стандартизированных шкал по продольному определению реакции на лечение, отсутствие уровней в плазме), допустимы минимальные критерии Ответа на лечение и устойчивости при психозе (TRRIP). (См. выше раздел «Диагностические критерии ».)

●**Лечение **– Для пациентов с резистентной к лечению шизофрении мы рекомендуем лечение клозапином вместо других антипсихотических препаратов (степень 2C). (См. выше «Клозапин как первое лечение ».)

●**Назначение **** ****клозапина** – Перед началом лечения клозапином мы подтверждаем следующие данные (см. раздел «Допустимость» выше):

•Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500 клеток/микролитр (или >1000 у людей с диагностированной доброкачественной этнической нейтропенией)

•Если возможно, клиницист, а также пациент и семья определяют, что преимущества клозапина перевешивают риски

•Способность соблюдать мониторинг лечения

•Соглашение между пациентом и семьёй

Мы лечим клозапином не менее 24 недель и подтверждаем адекватное воздействие, обеспечивая уровень в плазме выше 350 нг/дл. (См. выше «Назначение клозапина ».)

● **Пациент, не имеющий права на клозапин или отказывающийся ** от **клозапина** – Для пациентов с резистентной к лечению шизофрении, которые не имеют права на клозапин (или отказываются) от клозапина, мы отдаем предпочтение увеличению антипсихотика с помощью электросудорожной терапии (ЭСТ), а не других медикаментов. (См. выше «Пациенты, не имеющие права на клозапин или отказывающиеся от него».)

Если ЭСТ неэффективна, мы бы использовали ламотриджин , однако миноциклин и топирамат — разумные альтернативы. (См. выше «Электросудорожная терапия ».)

Лечение устойчивой к лечению шизофрении с помощью rTMS показало непоследовательную поддержку. (См. выше «Нейромодуляция ».)

●**** **Клозапин-резистентная шизофрения** – Для пациентов, которые не прошли 24-недельное исследование клозапина, мы предпочитаем ЭСТ-усиление клозапина, а не другие варианты лекарств (степень 2C). (См. выше «Усиление с помощью электросудорожной терапии».)

Если это неэффективно, рассматриваются испытания по дополнению клозапина неклозапиновым антипсихотиком (например, арипипразолом). Если это не удаётся, мы пробуем другие препараты, такие как стабилизаторы настроения, противосудорожные препараты или антидепрессанты. Минимальные доказательства подтверждают эти подходы. (См. выше «Лечение клозапинорезистентной шизофрении ».)

# ССЫЛКИ

* Leucht S, Leucht C, Huhn M. и др. Шестьдесят лет испытаний плацебо-контролируемых антипсихотических препаратов при острой шизофрении: систематический обзор, байесовский метаанализ и метарегрессия предикторов эффективности. Am J Psychiatry 2017; 174:927.
* Тьен К, О'Донохью Б. Задержки и препятствия для начала приёма клозапина у подходящих лиц с психотическим расстройством: обзор литературы. Ранняя интерв-психиатрия 2019; 13:18.
* Олфсон М, Герхард Т, Кристал С, Страуп Т.С. Клозапин для шизофрении: вариации в практике, основанной на доказательствах. Психиатрическая служба 2016; 67:152.
* Диниз Э., Фонсека Л., Роча Д., и др. Устойчивость к лечению при шизофрении: мета-анализ распространённости и корреляции. Психиатрия J Браз 2023; 45:448.
* Siskind D, McCartney L, Goldschlager R, Kisely S. Clozapine v. Антипсихотики первого и второго поколения при резистентной к лечению шизофрении: систематический обзор и мета-анализ. Br J Psychiatry 2016; 209:385.
* Seppälä A, Pylvänäinen J, Lehtiniemi H, et al. Предикторы ответа на фармакологическое лечение при устойчивой к лечению шизофрении — систематический обзор и мета-анализ. Schizophr Res 2021; 236:123.
* Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine для устойчивого к лечению шизофреника. Двойное слепое сравнение с хлорпромазином. Главная психиатрия, 1988; 45:789.
* Самара М.Т., Долд М., Джанатси М., и др. Эффективность, приемлемость и переносимость антипсихотиков при устойчивой к лечению шизофрении: сетевой мета-анализ. Психиатрия JAMA 2016; 73:199.
* Siskind D, Siskind V, Kisely S. Частоты ответа на клозапин среди людей с устойчивой к лечению шизофренией: данные систематического обзора и мета-анализа. Can J Psychiatry 2017; 62:772.
* Донг С, Шнайдер-Тома Дж, Бигелли И и др. Сетевой мета-анализ эффективности, приемлемости и переносимости антипсихотиков при устойчивой к лечению шизофрении. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2024; 274:917.
* Хатано М, Камэй Х, Такеучи И и др. Долгосрочные последствия отложенного начала приёма клозапина при устойчивой к лечению шизофрении: многоцентровое ретроспективное когортное исследование. BMC Psychiatry 2023; 23:673.
* Закон C, см. YM, Yee JY и др. Влияние задержки клозапина на клинические результаты при шизофрении. J Clin Psychiatry 2023; 84.
* Нильсен Дж., Нильсен Р.Э., Коррелл CU. Предикторы ответа на клозапин у пациентов с рефрактерной к лечению шизофренией: результаты исследования Датского регистра. J Clin Psychopharmacol 2012; 32:678.
* Аби-Даргам А., Мёллер С.Дж., Али Ф., и др. Кандидатские биомаркеры при психиатрических расстройствах: состояние поля. Всемирная психиатрия 2023; 22:236.
* Luykx JJ, Gonzalez-Diaz JM, Guu TW и др. Международная исследовательская программа по клозапин-резистентной шизофрении. Lancet Psychiatry 2023; 10:644.
* Барейс Н, Олфсон М, Уолл М, Страуп Т.С. Вариации в назначении психотропных препаратов для взрослых с шизофренией в Соединённых Штатах. Психиатрическая служба 2022; 73:492.
* Ventura AMB, Hayes RD, Fonseca de Freitas D. Этнические различия в назначении клозапина для пользователей услуг с расстройствами шизофренического спектра: систематический обзор. Psychol Med 2022; 52:2212.
* Солми М, Мурру А, Паккиаротти И и др. Безопасность, переносимость и риски, связанные с антипсихотиками первого и второго поколения: современный клинический обзор. Ther Clin Risk Manag 2017; 13:757.
* Флокхарт Д. Взаимодействия лекарственных веществ: таблица взаимодействия с цитохромом P450. 2007. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx (Дата обращения: 15 августа 2012).
* де Леон Дж., Шоретсанитис Г., Смит Р.Л. и др. Международное руководство для взрослых по повышению безопасности титрации клозапина с использованием шести персонализированных дозировок на основе Ancestry, уровней CRP и клозапина. Фармакопсихиатрия 2022; 55:73.
* МакКатчен Р., Бек К., Д'Амброзио Э., и др. Уровень антипсихотиков в плазме при оценке плохого ответа на лечение при шизофрении. Acta Psychiatr Scand 2018; 137:39.
* Lähteenvuo M, Tanskanen A, Taipale H, и др. Практическая эффективность фармакологических методов для предотвращения повторной госпитализации в общенациональной группе пациентов с биполярным расстройством в Финляндии. Психиатрия JAMA 2018; 75:347.
* Тайпале Х., Миттендорфер-Рутц Э., Александерсон К., и др. Антипсихотики и смертность в общенациональной когорте из 29 823 пациентов с шизофренией. Schizophr Res 2018; 197:274.
* Taipale H, Mehtälä J, Tanskanen A, Tiihonen J. Сравнительная эффективность антипсихотических препаратов для повторной госпитализации при шизофрении — общенациональное исследование с 20-летним наблюдением. Schizophr Bull 2018; 44:1381.
* https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm584933.htm (Дата обращения: 25 апреля 2019).
* Профит Д, Рохатаги С, Чжао С и др. Разработка системы цифровой медицины в психиатрии: частота обнаружения проглатывания и период задержки. J Clin Psychiatry 2016; 77:e1095.
* https://mindtools.io/.
* Диган PE, Drake RE. Совместное принятие решений и управление медикаментами в процессе восстановления. Психиатрическая служба 2006; 57:1636.
* Хасан А, Фалкай П, Воброк Т. и др. Рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению шизофрении, часть 1: обновление 2012 года по острому лечению шизофрении и управлению устойчивостью к лечению. World J Biol Psychiatry 2012; 13:318.
* Samara MT, Klupp E, Helfer B и др. Увеличение дозы антипсихотиков при отсутствии ответа при шизофрении. Cochrane Database Syst Revised 2018; 5:CD011883.
* Агид О, Аренович Т, Саджив Г и др. Алгоритмический подход к первому эпизоду шизофрении: показатели отклика на 3 проспективных антипсихотических испытания с ретроспективным анализом данных. J Clin Psychiatry 2011; 72:1439.
* Samara MT, Klupp E, Helfer B и др. Увеличение дозы антипсихотиков против замены антипсихотика на отсутствие ответа при шизофрении. Cochrane Database Syst Revised 2018; 5:CD011884.
* Уайкс Т, Стил С, Эверитт Б, Тарриер Н. Когнитивно-поведенческая терапия при шизофрении: размеры эффектов, клинические модели и методологическая строгость. Schizophr Bull 2008; 34:523.
* Джонс С, Хакер Д, Ся Дж и др. Когнитивно-поведенческая терапия плюс стандартный уход против стандартного ухода для людей с шизофренией. Cochrane Database Syst Revised 2018; 12:CD007964.
* Вельтхорст Э, Кётер М, ван дер Гааг М и др. Адаптированная когнитивно-поведенческая терапия, необходимая для таргетирования негативных симптомов при шизофрении: мета-анализ и метарегрессия. Psychol Med 2015; 45:453.
* Jauhar S, McKenna PJ, Radua J и др. Когнитивно-поведенческая терапия симптомов шизофрении: систематический обзор и мета-анализ с изучением возможной предвзятости. Br J Psychiatry 2014; 204:20.
* Фароа Ф., Мари Дж., Рэтбоун Дж., Вонг В. Семейное вмешательство для Шизофрения. Cochrane Database Syst Rev. 2010; :CD000088.
* Курц MM, Мюзер KT. Мета-анализ контролируемых исследований по обучению социальным навыкам при шизофрении. J Consult Clin Psychol 2008; 76:491.
* Колдуэлл CM, Бендер WS. Эффективность асертивного лечения в сообществе для бездомных с тяжёлыми психическими заболеваниями: мета-анализ. Am J Psychiatry 2007; 164:393.
* Джой К.Б., Адамс С.Э., Райс К. Кризисное вмешательство для людей с тяжёлыми психическими заболеваниями. Cochrane Database Syst Revised 2006; :CD001087.
* Солми М, Кроатто Г, Пива Г и др. Эффективность и приемлемость психосоциальных вмешательств при шизофрении: систематический обзор и оценка качества метааналитических доказательств. Mol Psychiatry 2023; 28:354.
* Коррелл CU, Кисимото T, Нильсен J, Кейн JM. Количественная оценка клинической значимости в лечении шизофрении. Клин Тер 2011; 33:B16.
* Хаус О.Д., МакКатчон Р., Агид О. и др. Рекомендации Рабочей группы по диагностике и терминологии, устойчивая к лечению шизофрения: ответ на лечение и устойчивость при психозе (TRRIP). Am J Psychiatry 2017; 174:216.
* Kahn RS, Winter van Rossum I, Leucht S и др. Амисульприд и оланзапин, затем открытое лечение клозапином при первом эпизоде шизофрении и шизофрениформного расстройства (OPTiMiSE): трёхфазное коммутационное исследование. Lancet Psychiatry 2018; 5:797.
* Окхуйсен-Пфайфер С, Хуйсман Э.А., Хасан А. и др. Клозапин как первое или второе лечение при шизофрении: систематический обзор и мета-анализ. Acta Psychiatr Scand 2018; 138:281.
* Хоман П., Кейн Дж.М. Клозапин на ранней стадии лечения. Acta Psychiatr Scand 2018; 138:279.
* Correll CU, Agid O, Crespo-Facorro B и др. Руководство и чек-лист для начала и управления лечением клозапином у пациентов с устойчивой к лечению шизофренией. CNS Drugs 2022; 36:659.
* Либерман JA, Сафферман AZ, Поллак С. и др. Клинические эффекты клозапина при хронической шизофрении: ответ на лечение и предикторы исхода. Am J Psychiatry 1994; 151:1744.
* Нортвуд К., Пирсон Э., Арнаутовская У и др. Оптимизация уровней клозапина в плазме для улучшения ответа на лечение: мета-анализ данных индивидуального пациента и анализ кривой операционной характеристики ресивера. Br J Psychiatry 2023; 222:241.
* Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E, Majak M, и др. Реальная эффективность антипсихотических препаратов в общенациональной когорте из 29 823 пациентов с шизофренией. Психиатрия JAMA 2017; 74:686.
* Masuda T, Misawa F, Takase M и др. Связь с госпитализациями и прекращением приёма по всепричинным причинам у пациентов с шизофренией на клозапине по сравнению с другими пероральными антипсихотиками второго поколения: систематический обзор и метаанализ когортных исследований. Психиатрия JAMA 2019; 76:1052.
* Vermeulen JM, van Rooijen G, van de Kerkhof MPJ и др. Клозапин и долгосрочный риск смертности у пациентов с шизофренией: систематический обзор и метаанализ исследований, продолжающихся от 1,1 до 12,5 лет. Schizophr Bull 2019; 45:315.
* Кейн Дж.М., Коррелл CU. Роль клозапина при устойчивой к лечению шизофрении. Психиатрия JAMA 2016; 73:187.
* Luykx JJ, Stam N, Tanskanen A, и др. После прекращения приёма клозапина: сравнительная эффективность и безопасность антипсихотиков у пациентов с шизофренией, которые прекращают приём клозапина. Br J Psychiatry 2020; 217:498.
* Wang G, Zheng W, Li XB и др. Дополнение ЭКТ клозапина при клозапин-резистентной шизофрении: мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. J Psychiatr Res 2018; 105:23.
* Чжэн В, Цао XL, Унгвари Г.С. и др. Электросудорожная терапия, добавленная к неклозапиновым антипсихотическим препаратам для лечения резистентной шизофрении: мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. PLoS One 2016; 11:e0156510.
* Мишра БР, Агравал К, Бисвас Т и др. Сравнение острого заболевания, за которым следуют поддерживающие ЭСТ и клозапина по психопатологии и региональному кровотоку в мозге при устойчивой к лечению шизофрении: рандомизированное контролируемое исследование. Schizophr Bull 2022; 48:814.
* Коррелл К.У., Рубио Дж.М., Инчеди-Фаркас Г., и др. Эффективность 42 фармакологических стратегий совместного лечения, добавленных к монотерапии антипсихотиков при шизофрении: систематический обзор и оценка качества метааналитических доказательств. Психиатрия JAMA 2017; 74:675.
* Xiang YQ, Zheng W, Wang SB и др. Адъюнктивный миноциклин для шизофрении: мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Eur Neuropsychopharmacol 2017; 27:8.
* Aleman A, Enriquez-Geppert S, Knegtering H, Dlabac-de Lange JJ. Умеренные эффекты неинвазивной стимуляции мозга лобной коры для улучшения негативных симптомов при шизофрении: мета-анализ контролируемых исследований. Neurosci Biobehav Rev 2018; 89:111.
* Kennedy NI, Lee WH, Frangou S. Эффективность неинвазивной стимуляции мозга на симптоматические измерения шизофрении: мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Eur Psychiatry 2018; 49:69.
* Чаухан П., Гарг С., Тикка С.К., Хаттри С. Эффективность интенсивной интермиттной стимуляции мозжечка (iCiTBS) при устойчивой к лечению шизофрении: рандомизированное исследование с контролируемым плацебо. Мозжечок 2021; 20:116.
* Petrides G, Malur C, Braga RJ и др. Усиление электросудорожной терапии при клозапинорезистентной шизофрении: проспективное, рандомизированное исследование. Am J Psychiatry 2015; 172:52.
* Йе TC, Коррелл CU, Ян FC и др. Фармакологические и нефармакологические аугментационные методы лечения клозапинорезистентной шизофрении: систематический обзор и сетевой метаанализ с нормализованной оценкой энтропии. Asian J Psychiatr 2023; 79:103375.
* Wang W, Pu C, Jiang J и др. Эффективность и безопасность лечения пациентов с рефрактерной шизофренией с помощью антипсихотических препаратов и дополнительной электроконвульсивной терапии: систематический обзор и мета-анализ. Шанхайская архпсихиатрия 2015; 27:206.
* Дугалл Н, Мааян Н, Соарес-Вайзер К. и др. Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) при шизофрении. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2015: CD006081.
* Koops S, van Dellen E, Schutte MJ и др. Тета-взрывная транскраниальная магнитная стимуляция для слуховых вербальных галлюцинаций: отрицательные результаты двойного слепого рандомизированного исследования. Schizophr Bull 2016; 42:250.
* Вагнер Э., Лёрс Л., Сискинд Д. и др. Стратегии увеличения клозапина — систематический метаобзор доступных доказательств. Варианты лечения резистентности к клозапину. J Psychopharmacol 2019; 33:423.
* Melzer-Ribeiro DL, Napolitano IC, Leite SA и др. Рандомизированное, двойное слепое, фиктивно-контролируемое исследование для оценки эффективности и переносимости электросудорожной терапии у пациентов с клозапин-резистентной шизофренией. Schizophr Res 2024; 268:252.
* Melzer-Ribeiro DL, Ribeiro Grilli-Tissot MC, Elkis H. ECT против Sham для клозапинорезистентной шизофрении: вторичный анализ пилотного исследования на основе отдельных элементов PANSS-30. Brain Stimul 2020; 13:1517.
* Галling B, Roldán A, Hagi K и др. Антипсихотическая аугментация против монотерапии при шизофрении: систематический обзор, мета-анализ и метарегрессионный анализ. World Psychiatry 2017; 16:77.
* Tiihonen J, Taipale H, Mehtälä J и др. Ассоциация антипсихотической полифармации против монотерапии с психиатрической регоспитализацией у взрослых с шизофренией. Психиатрия JAMA 2019; 76:499.
* Кёртис Д. Возможная роль саркозина в лечении шизофрении. Br J Psychiatry 2019; 215:697.Тема 14808 Версия 28.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Treatment-resistant schizophrenia
Authors:John Michael Kane, MDJose M Rubio, MDTaishiro Kishimoto, MDChristoph U Correll, MD Section Editor:Stephen Marder, MD Deputy Editor:Michael Friedman, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Antipsychotic medication is first-line treatment for schizophrenia. Most patients show substantial improvement in psychotic symptoms in response to antipsychotics; however, for many, improvement is insufficient to meet stringent criteria for remission, and a substantial proportion experience residual treatment-resistant symptoms.

This topic and an associated algorithm  (algorithm 1) addresses the evaluation and management of individuals with treatment-resistant schizophrenia. The epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, course, assessment, diagnosis, and treatment of schizophrenia are reviewed separately, as are the guidelines for prescribing clozapine. Treatment of schizophrenia with co-occurring disorders is also reviewed separately.

●(See  "Schizophrenia in adults: Epidemiology and pathogenesis".)

●(See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis".)

●(See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management".)

●(See  "Schizophrenia in adults: Pharmacotherapy with long-acting injectable antipsychotic medication".)

●(See  "Schizophrenia in adults: Guidelines for prescribing clozapine".)

●(See  "Co-occurring schizophrenia and substance use disorder: Epidemiology, clinical features, assessment, and diagnosis".)

EPIDEMIOLOGY —

A sizeable proportion of patients with schizophrenia do not respond sufficiently to antipsychotics [1]. Additionally, epidemiologic data suggest that the diagnosis of treatment-resistant schizophrenia may often be overlooked [2,3] and is often made years after the criteria were met [2]. (See 'Early diagnosis' below.)

A meta-analysis (50 studies, n = 23,390), examining the prevalence of treatment-resistant schizophrenia reported the following [4]:

●Overall prevalence of treatment-resistant schizophrenia among patients with schizophrenia spectrum disorder (ie, schizophrenia, schizoaffective disorder, schizotypal personality disorder) was 36.7 percent (95% CI 33.1-40.5). The prevalence in studies rated as low risk of bias was 28.4 percent (95% CI 23.9-33.0).

●Among individuals experiencing a first episode psychosis, 22 percent (95% CI 18.4-25.8) had treatment-resistant schizophrenia. The incidence was higher, 39.5 percent (95% CI 32.2-47) among individuals with multiple episodes of psychosis.

Primary treatment resistance (ie, no antipsychotic response) appears to be more frequent than later onset treatment resistance. However, short duration of follow-up may have led to underestimate of treatment resistance in longitudinal studies.

DIAGNOSING TREATMENT-RESISTANT SCHIZOPHRENIA —

To make a diagnosis of treatment-resistant schizophrenia, we review the chart thoroughly and confirm treatment history with the patient and available collateral sources. Prior to establishing a diagnosis of treatment-resistant schizophrenia, we exclude factors that may impede clinical response (eg, pseudoresistance), and confirm adequacy of medication trials [5-10]. (See 'Pseudoresistance' below and  "Schizophrenia in adults: Guidelines for prescribing clozapine".)

Early diagnosis — We are proactive in diagnosing treatment-resistant schizophrenia. There is increasing evidence suggesting that delay of a diagnosis of treatment-resistant schizophrenia and clozapine initiation may have a negative impact on the likelihood that clozapine will help.

As examples:

●In a multicenter retrospective cohort study, individuals starting clozapine later in the course of illness were more likely to be rehospitalized after initiating clozapine that those starting earlier in illness (hazard ratio 2.94, 95% CI 1.10-8.55) [11]. Similarly, in another observational trial, including 159 subjects with schizophrenia or schizoaffective disorder, individuals who achieved remission with clozapine treatment, as compared with those who did not achieve remission, had shorter time periods and fewer number of antipsychotic treatments prior to clozapine initiation [12].

●In a Danish national database study, among 633 patients with schizophrenia who were starting clozapine, a shorter time to admission was predicted by the each of the following, as compared with those without these factors [13]:

•Greater number of different antipsychotics used (hazard ratio 1.1, 95% CI 1.0-1.2)

•Greater number of prior admissions (hazard ratio 1.04, 95% CI 1.03-1.05)

•Lower clozapine dose (hazard ratio 0.07/100 mg, 95% CI 0.03-0.13/100 mg)

Additionally, the study suggested that a lower number of psychiatric hospitalization and antipsychotic trials prior to clozapine initiation appears to be associated with greater clozapine response.

Prioritization of clozapine for individuals deemed unlikely to respond to a nonclozapine antipsychotic has advanced but is not yet ready for clinical practice. Neuroimaging biomarkers have demonstrated promise, but still lack the robust validation necessary for their clinical use [14]. Individual prediction of response with only clinical data has shown promise. For instance, in a robust validation process, using age, sex, ethnicity, triglycerides, alkaline phosphatase levels, and lymphocyte counts, treatment response predictions showed accuracy above chance, but remained below the 80 percent that is generally recommended for individual decision making [14,15].

Additionally, ethnic disparities in access to clozapine, may perpetuate health disparities [16,17].

Pseudoresistance — Pseudoresistance is treatment nonresponse due to reasons other than medication nonresponse. Each of the following may be considered a cause of pseudoresistance and are assessed for and addressed as part of the determination of treatment-resistant schizophrenia.

Misdiagnosis — We reevaluate the primary diagnosis in patient who are unresponsive to antipsychotic treatment. The differential diagnosis and diagnostic evaluation of patients presenting with schizophrenia-like symptoms is discussed separately. (See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Diagnosis'.)

Presence of co-occurring disorders — Co-occurring mental disorders, substance use disorders, and medical conditions contribute to the illness burden of patients with schizophrenia; if untreated, these conditions can impede its effective treatment.

●**Mental disorders** – Mental disorders such as depression, obsessive-compulsive disorder, and anxiety may occur concurrently with schizophrenia. Identification and management of mental disorders commonly co-occurring with schizophrenia are discussed separately. (See  "Schizophrenia in adults: Assessment and treatment of co-occurring anxiety" and  "Schizophrenia in adults: Assessment and treatment of co-occurring depression" and  "Obsessive-compulsive disorder in adults: Treatment overview".)

●**Substance use disorders** – The identification and management of substance use disorders co-occurring with schizophrenia are discussed separately. (See  "Co-occurring schizophrenia and substance use disorder: Epidemiology, clinical features, assessment, and diagnosis".)

●**Other medical conditions** – We complete a detailed past medical history and physical examination in evaluating for other medical conditions that may be limiting response to treatment. We refer for a complete medical evaluation by a consulting clinician in unclear cases or in those with prior history or abnormalities on investigation. As an example, obesity, often leading to sleep apnea, is common in chronically ill patients with schizophrenia. Sleep apnea can affect response to treatment and can worsen symptoms of fatigue and irritability. We ask about snoring and interrupted breathing and may refer patients with obesity for medical evaluation for sleep apnea. (See  "Clinical presentation and diagnosis of obstructive sleep apnea in adults".)

Medication-related effects — Medication-related side effects and interactions with other medications may be a cause of pseudoresistance. Additionally, we review for nonadherence to medication as a cause of pseudoresistance. These are addressed below and elsewhere. (See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Side effect management'.)

●**Antipsychotic adverse effects** – Side effects can mimic ongoing agitation or negative symptoms and can lead to functional disability and a greater tendency for ongoing psychopathology and relapse [18]. Management of side effects in individuals on antipsychotic medications for schizophrenia is discussed elsewhere. (See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Side effect management'.)

●**Medication** **interactions** – We perform a thorough review of potential drug-drug interaction. Efficacy of a specific medication may be affected by other prescribed medications or over the counter agents [19].

Examples include:

•Interactions between carbamazepine and antipsychotic medications may lead to reduced levels of antipsychotic medications.

•Smoking stimulates cytochrome p450 1A2 (CYP1A2) and may lead to reduced levels of olanzapine and clozapine.

•Estrogens, contraceptive pills, obesity, caffeine and acute inflammation may increase levels of antipsychotic medications metabolized by CYP1A2, but especially of clozapine that has a narrow therapeutic index [20].

The drug interactions tool can be used to assess potential drug interactions.

●**Medication nonadherence** – Until proven otherwise, we consider nonadherence as a potential reason for nonresponse to medication. Nonadherence to antipsychotic medication is often overlooked by patients and clinicians, yet it is a common reason for pseudoresistance. In one cross-sectional study, it was reported that 35 percent of individuals provisionally diagnosed with treatment-resistant schizophrenia had a subtherapeutic antipsychotic plasma level [21-24].

The use of LAI medications, supervised medication intake (typically with an orally dissolving or liquid formulation) and digital medicine approaches (eg, medication with a sensor that signals to a torso-worn patch) are other considerations [25-28]. These are discussed elsewhere. (See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Side effect management' and  "Schizophrenia in adults: Pharmacotherapy with long-acting injectable antipsychotic medication".)

●**Adequacy of trial** – We consider an adequate trial to include at least six weeks at the maximally tolerated dose within the medication's recommended therapeutic dose range. As clinical trials do not show convincing efficacy of dose recommendation above those recommended by the manufacturer, we do not consider supratherapeutic dosing to be a necessary component in determining treatment-resistant schizophrenia [29-32]. (See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Treatment-resistant schizophrenia'.)

Discussion of medication adjustments for poor response to antipsychotic treatment is discussed elsewhere. Antipsychotic doses in the treatment of schizophrenia are on the tables  (table 1 and table 2). (See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Medication adjustments'.)

Optimize nonpharmacologic treatment — Prior to diagnosing treatment resistance, we optimize non pharmacologic treatment.

●**Triggers and stressors** – We identify and address triggers for worsening symptoms of schizophrenia (eg, stressors that may be interfering with effective treatment). Additionally, we review the potential impact of the support system and engage them in treatment when possible. (See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Factors influencing course'.)

●**Psychosocial interventions** – We suggest psychosocial intervention as an adjunct to antipsychotic medications. Although psychosocial interventions given alone are not sufficiently effective in schizophrenia, providing them as an adjunct to antipsychotic medication has been found to improve patient outcomes.

Psychosocial interventions studied in the treatment of schizophrenia include cognitive-behavioral therapy, social skills training, family psychoeducational interventions, assertive community treatment, and crisis intervention [33-41]. These are discussed elsewhere. (See  "Schizophrenia in adults: Psychosocial management" and  "Assertive community treatment for patients with severe mental illness".)

Diagnostic criteria — Varying definitions of treatment-resistant schizophrenia have posed challenges interpreting studies evaluating its treatment. We prefer the use of the optimal criteria for treatment-resistant schizophrenia; however, when this is not possible (eg, absence of standardized scales defining treatment responsiveness longitudinally, plasma levels not drawn), the minimal Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) criteria are acceptable.

Minimal and optimal diagnostic criteria for treatment-resistant schizophrenia are found below [42,43]:

●**Minimal TRRIP criteria for treatment-resistant schizophrenia** – Based on cross-sectional clinical assessment supplemented by collateral sources of information (eg, medical record documentation, caregiver's report), patients should meet each of the following:

•Diagnosis – The American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR) diagnosis of schizophrenia. (See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Diagnosis'.)

•Symptom severity – At least moderate symptom severity (>3 in psychotic symptom items) as rated using a standardized scale (eg, Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS] or Brief Psychiatric Rating Scale [BPRS]).

•Functional impairment** **– At least moderate impairment measured using a validated scale (eg, Social and Occupational Functioning Assessment Scale).

•Prior treatment – At least two trials of ≥6 weeks at a therapeutic dose (equivalent to ≥600 mg chlorpromazine) with adherence ≥80 percent of prescribed doses.

●**Optimal TRRIP criteria** **for treatment-resistant schizophrenia** – The optimal TRRIP criteria include the minimal criteria (above) with the addition of:

•Prospective evaluation of symptom severity using a standardized scale (eg, PANSS or BPRS) confirming <20 percent symptom reduction over six weeks of treatment and persistence of at least moderate positive symptom severity and moderate functional impairment.

•One of the two antipsychotic trials should be a long-acting injectable antipsychotic  (table 3). (See  "Schizophrenia in adults: Pharmacotherapy with long-acting injectable antipsychotic medication".)

•Antipsychotic adherence should be confirmed by ≥2 unannounced antipsychotic plasma levels.

Although some have advocated reducing the number of antipsychotic trials required by the TRRIP Working Group definition from two to one before clozapine is used [44,45], we believe this recommendation is premature, given the limitations of the supporting data and the risks of agranulocytosis and other serious side effects with clozapine [46].

CLOZAPINE AS FIRST-LINE TREATMENT —

Our preference for patients with treatment-resistant schizophrenia is treatment with clozapine rather than other medications or interventions  (algorithm 1). (See 'Diagnosing treatment-resistant schizophrenia' above.)

Eligibility — To be eligible for a clozapine trial, a patient with treatment-resistant schizophrenia must meet the following criteria (see 'Diagnostic criteria' above):

●Absolute neutrophil count ≥1500 cells/microliter (or >1000 in individuals diagnosed with benign ethnic neutropenia [47]

●Determination by the clinician as well as the patient and family if possible that the benefits of clozapine outweigh the risks

●Ability to adhere to treatment monitoring, including regular blood draws

●Patient/family agreement

Prescribing clozapine — We treat with clozapine for at least 24 weeks and confirm adequate exposure by assuring that plasma levels are above 350 ng/dL. Studies confirm that clinical improvement can continue for at least this duration [5,48]. However, while studies confirm that clozapine blood level is optimal at >350 ng/dL, some patients may need levels >550 ng/dL [49].

Guidelines for prescribing clozapine, including medical contraindications, pharmacology, dosing, monitoring, and adverse effects are described separately. (See  "Schizophrenia in adults: Guidelines for prescribing clozapine".)

Efficacy — Randomized trials have shown that clozapine has greater efficacy, as compared with other antipsychotics, in the treatment of patients with schizophrenia who have responded poorly to prior antipsychotic trials. Among individuals with treatment-resistant schizophrenia, response rates to clozapine have been estimated to be between 40 and 50 percent [9].

Support for the use of clozapine comes from head-to-head studies and network meta-analyses of comparative effectiveness [5,6,8-10], as well as from nationwide naturalistic studies [50] and a meta-analysis of naturalistic studies [51] with more generalizable patient populations than in randomized controlled trials.

●In a meta-analysis including 25 trials and 2364 subjects with treatment-resistant schizophrenia, the efficacy of clozapine was compared with other first- or second-generation antipsychotic medications [5]. When all time frames were combined, subjects treated with clozapine experienced greater clinical improvement in total symptoms as compared with those treated with other antipsychotics (standardized mean difference -0.29, 95% CI -0.49 to -0.09). When only short-term trials were included in the analysis (eight studies, n = 1218), the improvement with clozapine, as compared with other antipsychotics, was more robust, (standardized mean difference -0.39, 95% CI -0.61 to -0.17) and individuals treated with clozapine were more likely to meet variably described threshold for response to treatment (relative risk 1.17, 95% CI 1.07-2.73). The absolute risk reduction was 12.48 percent (95% CI 7.52-17.43). Furthermore, clozapine had a greater effect on positive symptoms at all times points, as compared with negative symptoms where benefits were seen in the short-term trials only. (See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Positive symptoms' and  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Negative symptoms'.)

●In a meta-analysis including 63 studies (n = 109,341, study duration 19 months) clozapine treatment, as compared with other antipsychotic treatment, was associated with lower hospitalization risk (19 studies, n = 49453; relative risk 0.82, 95% CI 0.72-0.92; number needed to treat [NNT] 18, 95% CI 12-40) and all-cause discontinuation (16 studies, n = 56,368; relative risk 0.732, 95% CI 0.64-0.84; NNT 8, 95% CI 6-12) [51]. This superiority was observed despite greater illness severity in patients prescribed clozapine. Moreover, clozapine was also associated with better outcomes regarding overall symptom reduction (standardized mean difference -0.3, 95% CI -0.6 to -0.03) and Clinical Global Impressions scale severity (standardized mean difference -1.2, 95% CI -2.2 to -0.12). Individuals continuously treated with clozapine also have been observed to have lower mortality rates compared with those treated with other antipsychotics (mortality rate ratio 0.56, 95% CI 0.36-0.85) [52]*.*

●In a network meta-analysis of 60 studies involving 6838 participants with treatment-resistant schizophrenia, clozapine and olanzapine were more effective in improving overall symptoms of schizophrenia than risperidone, haloperidol, fluphenazine, sertindole, chlorpromazine, and quetiapine (range of mean standardized mean differences -0.11 to -0.48) [10]. Treatment with either clozapine or olanzapine led to similar effects (standardized mean difference -0.05, 95% CI -0.21 to 0.11) and were associated with increased weight gain (both clozapine and olanzapine) or greater sedation (clozapine) as compared with other antipsychotics. The lack of superiority of clozapine versus olanzapine in this meta-analysis, however, has been put in question, due to heterogeneity in studies (eg, differences in defining treatment resistance between studies) [7,53]. Observational data have demonstrated the superiority of clozapine over olanzapine with regards to all-cause discontinuation (clozapine versus olanzapine, n = 27,212; relative risk 0.792, 95% CI 0.669-0.939) [51]*.*

Furthermore, data from an adjusted within-individual analysis of nationwide Finnish registry data (n = 2250) appear to support clozapine as most effective and safest treatment option in patients with schizophrenia who had been using clozapine for ≥1 year before clozapine treatment cessation for undefined reasons [54]. In that study, the risk of psychosis-related hospitalization (adjusted hazard ratio 0.49, 95% CI 0.40-0.61) and the risk of mortality (adjusted hazard ratio 0.18, 95% CI 0.09-0.36) as compared with placebo were found to be lowest for reinitiation of clozapine. The risk of treatment failure (ie, switching, addition of another antipsychotic, and/or stopping the current antipsychotic) was lowest for aripiprazole long-acting injectable (adjusted hazard ratio 0.42, 95% CI 0.27-0.65; p<0.0001) followed by clozapine (adjusted hazard ratio 0.49, 95% CI 0.43-0.57).

Although evidence exists for the efficacy of electroconvulsive therapy (ECT) for treatment-resistant schizophrenia [55], we prefer clozapine over ECT (see 'Electroconvulsive therapy' below). Our preference is based on well controlled trials, the need for general anesthesia for ECT, potential adverse effects of ECT, and limited availability of ECT and maintenance ECT in some locations. Additionally, clozapine is the only approved treatment for treatment-resistant schizophrenia.

Discontinuation — Just as we do with beginning a clozapine trial, we use shared decision making in the decision to discontinue clozapine. We discuss the risks and benefits with the patient and, with permission, chosen family members or other informed individuals. Benefits of clozapine may include patient satisfaction, increased well-being, and functionality that are not always as obvious to clinicians as they might be to patients and family members. We aim to confirm that the benefits of clozapine are sufficiently clear to justify continuation of the drug.

PATIENTS INELIGIBLE FOR OR REFUSING CLOZAPINE —

Our preference for treatment of individuals with treatment-resistant schizophrenia who are ineligible for or refuse clozapine treatment is discussed here. Several alternatives to clozapine have been tested, however most of the findings are mixed or from trials with methodologic limitations [56-64]. Nonetheless, these treatments are used by patients who have responded inadequately to prior treatments and have a clinical status and health-related quality of life that is sufficiently poor that the patient, family, and treatment team have decided that the treatments are justified despite the very limited evidence of efficacy.

Prior to considering alternative treatments we discuss the viability of clozapine and other treatment options with the patient and authorized family members or supports [47]. (See 'Diagnosing treatment-resistant schizophrenia' above.)

Electroconvulsive therapy — When clozapine is not an option, our preference is treatment with electroconvulsive therapy (ECT) two to three times weekly for 12 sessions. For partial response to ECT, we give up to 20 treatments. The following data appear to support the use of ECT as an alternative to clozapine treatment in treatment-resistant schizophrenia when clozapine is not an option:

●In a meta-analysis of 11 randomized clinical trials including 818 participants with treatment-resistant schizophrenia, treatment with ECT augmentation of a nonclozapine antipsychotic was compared with treatment with a nonclozapine antipsychotic alone [56]. ECT augmentation of a nonclozapine antipsychotic was superior to antipsychotic alone, for total symptom improvement (standardized mean difference -0.67, 95% CI -0.95 to -0.39), and study defined response (relative risk 1.48, 95% CI 1.24-1.77), with a number needed to treat (NNT) between four and nine. The most frequent side effects of ECT were headache and memory impairment.

●In an open label trial, 60 individuals with treatment-resistant schizophrenia were randomly assigned to ECT (acute course followed by 24 weeks of maintenance) or to clozapine. While both groups showed improvements in PANSS scores, individuals randomized to ECT treatment had a greater improvement in PANSS score than those treated with clozapine, at week 6 (nine points, p<0.001) week 12 (eight points, p<0.001) and 24 weeks (6.5 points, p<0.001) [57]. However, trial study design (open label) and size limit generalizability of findings.

For good response to ECT augmentation, we continue current treatment with the antipsychotic medication and maintenance ECT. (See  "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults", section on 'Continuation and maintenance ECT'.)

For patients who prefer not to undergo ECT treatment and for patients who do not respond to a trial of ECT, our preference is use of other augmentation strategies or neuromodulation. Limited data support their efficacy. These are discussed below. (See 'Medication strategies' below and 'Augmentation of nonclozapine antipsychotic' below and 'Neuromodulation' below.)

Medication strategies

Augmentation of nonclozapine antipsychotic — For individuals who do not respond to an eight-week trial of ECT augmentation, or for those that prefer not to undergo ECT, we suggest an eight-week trial of lamotrigine augmentation. If this is unsuccessful, we try sequential trials of topiramate and minocycline augmentation.

However, augmentation of a nonclozapine antipsychotic with another medication has not shown convincing evidence of efficacy. Our preference is based on indirect evidence.

In a meta-analysis of 381 trials, while initial analysis identified 42 antipsychotic augmentation strategies that were superior to placebo for measures of total psychopathology (14 trials), positive symptoms (six trials), negative symptoms (four trials), methodologic concerns including small sample, lack of replication, heterogeneity, and publication bias limit interpretation. Furthermore, an inverse relationship was found between the quality of the meta-analyzed clinical trials and the effect size of any advantage [58]. This study quantified the effect size of the augmentation strategies, using standardized mean difference, as well as the risk of bias for that publication, using a systematic assessment. Considering both the effect size and the quality of the data from which the effect size emerged, these were the top three interventions with best balance.

●**Lamotrigine**** (typical dose 100 to 200 mg/day)** – Among three trials including 98 patients, lamotrigine augmentation was reported to be superior to placebo in reducing symptoms of antipsychotic-treated schizophrenia (standardized mean difference -0.73, 95% CI -1.26 to -0.20 [58].

●**Topiramate**** (typical dose 100 to 400 mg/day)** – Among 13 trials including 651 patients, topiramate augmentation led to greater symptom reduction than comparator (placebo augmentation or antipsychotic monotherapy; standardized mean difference -0.58, 95% CI -0.82 to -0.35) [47,56-59,65].

●**Minocycline**** (typical dose 100 to 200 mg/day)** – In a meta-analysis of eight trials including 548 patients with schizophrenia (on antipsychotic medication), adjunctive minocycline, as compared with placebo led to a greater reduction in total psychopathology (standardized mean difference -0.64, 95% CI -1.02 to -0.27) [59].

Neuromodulation — Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a treatment option for treatment-refractory schizophrenia when other medications strategies and ECT are not an option or have failed.

Short-term clinical trials have found mixed results regarding the efficacy of repetitive TMS (rTMS) [60-62,66,67]. Most studies were of short-term rather than long-term treatment. Heterogeneity in patient groups and treatment modalities among various studies limit firm conclusions.

In a meta-analysis of 22 randomized trials including 827 patients with schizophrenia, rTMS applied to the frontal cortex reduced negative symptoms in patients with schizophrenia already being treated with antipsychotic drugs compared with antipsychotic treatment alone with an effect size = 0.64 (95% CI 0.32-0.96) [60]. Trials including younger patients found larger effect sizes compared with trials including older patients.

However, in a separately published meta-analysis including 30 trials and 768 patients with schizophrenia, rTMS (as compared with sham TMS) reduced hallucinations and negative symptoms but was associated with a modest trend toward worsening of some positive symptoms [61]. Other trials have not shown a benefit for rTMS [62,66].

Side effects of rTMS include pain at the site of stimulation, muscle twitching during treatment sessions, posttreatment headache and toothache, and, rarely, seizures. We do not treat patients with a seizure disorder with rTMS.

A study examining the effects of transcranial direct current stimulation, a neuromodulatory intervention that uses direct current, as adjunctive treatments in schizophrenia found a nonsignificant trend towards reducing positive and overall symptoms [61].

TREATMENT OF CLOZAPINE-RESISTANT SCHIZOPHRENIA —

We define clozapine resistance as the failure to show adequate improvement after a 24-week trial of clozapine with documentation of a plasma level above 350 ng/ml. Dose escalation may be necessary if symptoms are not fully controlled despite such plasma level, however, always monitoring for dose-dependent side effects, such as seizures. Among individuals with treatment-resistant schizophrenia, up to half of the patients do not respond to treatment with clozapine [5,6,9,48]. (See  "Schizophrenia in adults: Guidelines for prescribing clozapine".)

Augmentation with electroconvulsive therapy — For clozapine-resistant patients with schizophrenia, we favor electroconvulsive therapy (ECT) augmentation of clozapine rather than medication augmentation [55,58,63,64,68]. Our preference is a treatment schedule of two to three ECT sessions per week for 12 sessions total. If partial response is seen, we continue ECT, as tolerated, for up to 20 sessions.

In a meta-analysis (18 trials, n = 1769) of treatments for clozapine-resistant schizophrenia, ECT augmentation of clozapine was superior to clozapine alone regarding symptom improvement at and endpoint assessment (mean 5.3 weeks; standardized mean difference -1.44, 95% CI -2.05 to -0.84) and rate of remission at endpoint assessment (23.6 percent versus 13.3 percent, relative risk 1.80, 95% CI 1.39 to 2.35; p<0.0001, NNT 14, 95% CI 6-50) [55]. Patient-reported memory impairment and headache each occurred more frequently in individuals treated with adjunctive ECT than those that did not receive adjunctive ECT (24 versus 0 percent and (14 versus 2 percent, respectively). In one eight week trial included in the meta-analysis, 39 individuals with treatment-resistant schizophrenia were assigned to continue clozapine or to receive bilateral ECT (two to three session/week) along with continuing clozapine [63]. Patients treated with both ECT and clozapine were more likely to meet criteria for clinical response (≥40 percent reduction in psychosis) compared with patients receiving clozapine alone (50 versus 0 percent). The control group demonstrated a similar response to ECT upon crossing over to receive ECT after the randomized phase was completed. Two patients required the postponement of an ECT session because of mild confusion.

However, two small but sham-controlled trials of ECT in patients with clozapine-resistant schizophrenia [69,70] and a post hoc power calculation of a prior trial [63] did not replicate prior strong findings in favor of ECT.

For good response to ECT, we continue the current antipsychotic treatment and maintenance ECT. (See  "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults", section on 'Continuation and maintenance ECT'.)

For nonresponse to ECT, and for patients who prefer not to undergo ECT, we try the options listed below. (See 'Augmentation with medication' below.)

Augmentation with medication — Clinical trials of the medications below have very limited evidence of efficacy and multiple methodologic limitations, and therefore should be used only if ECT augmentation is not viable.

●**Non****clozapine**** antipsychotic** – We add a nonclozapine antipsychotic to clozapine for individuals with residual symptoms despite clozapine treatment and after augmentation with ECT has been ineffective. Our preference is augmentation of clozapine with aripiprazole when ECT is not an option.

The addition of a nonclozapine antipsychotic to clozapine for individuals with residual symptoms despite clozapine treatment is controversial. A meta-analysis of randomized trials with a total of 612 patients found a benefit to clozapine augmentation with a first- or second- generation antipsychotic (14 trials, n = 612, standardized mean difference -0.52, 95% CI -0.90 to -0.14), although when only high-quality studies were included the difference was no longer significant [71]. This result was supported by an overview of a meta-analysis of combination treatments that showed none of the agents when combined with clozapine showed superior results to control in measurements of total symptom reduction [58].

Augmentation with aripiprazole has been studied more extensively than other antipsychotics because of the unique pharmacodynamic characteristics of the second-generation antipsychotics (see  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects"). Analysis of data from a national registry of health care data in Finland found that individuals who were treated with clozapine were 14 percent less likely to be hospitalized for psychosis during periods when they were also prescribed aripiprazole (hazard ratio 0.86, 95% CI 0.79-0.94) [72]. The beneficial effect of the combination was more pronounced in first-episode patients (hazard ratio 0.78, 95% CI 0.63-0.96).

●**Other treatments **–** **We use the following treatments for patients who have not responded to all of the above. Minimal evidence supports the use of antidepressants (eg, fluoxetine, duloxetine, citalopram), mood stabilizers, anticonvulsants, proglutamatergic agents, repetitive transcranial magnetic stimulation, or direct current stimulation [58,64,68,73]. (See 'Medication strategies' above.)

A network meta-analysis including 35 trials, 1472 patients with clozapine-resistant schizophrenia (average clozapine dose of 440.8±91.3 mg for 1168.2±710.3 days) examined 23 active augmentation treatments as compared with placebo. Three augmentation treatments appeared to be most efficacious for overall symptoms: mirtazapine (standardized mean difference -4.41, 95% CI -5.61 to -3.21), ECT (standardized mean difference -4.32, 95% CI -5.43 to -3.21), and memantine (standardized mean difference -2.02, 95% CI -3.14 to -0.91). None of the antipsychotics, N-Methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor agonists, or antiseizure medications tested showed greater efficacy than placebo augmentation [64].

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Psychotic disorders".)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Treatment-resistant schizophrenia** – While many patients show clinical improvement in psychotic symptoms in response to antipsychotic medication, a substantial proportion experience residual treatment-resistant psychotic symptoms. (See 'Introduction' above.)

●**Establishing a diagnosis** – We take a proactive approach to the evaluation and management of treatment-resistant schizophrenia. We undertake the following steps in all patients with suspected treatment resistance. (See 'Diagnosing treatment-resistant schizophrenia' above.)

•Reevaluate the primary diagnosis

•Assess for and address co-occurring mental or substance-use disorders, or medical conditions

•Rule out drug-drug interactions

•Rule out nonadherence

•Assess for medication related effects including adverse effects, medication interactions, nonadherence, and adequacy of trials

•Optimize non pharmacologic treatments.

●**Diagnostic criteria -** Varying definitions of treatment-resistant schizophrenia have posed challenges interpreting studies evaluating its treatment. We prefer the use of the optimal criteria for treatment-resistant schizophrenia, however, when this is not possible (eg, absence of standardized scales defining treatment responsiveness longitudinally, plasma levels not drawn) the minimal Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) criteria are acceptable. (See 'Diagnostic criteria' above.)

●**Management **– For patients with treatment-resistant schizophrenia, we suggest treatment with clozapine rather than other antipsychotic medications (Grade 2C). (See 'Clozapine as first-line treatment' above.)

●**Prescribing ****clozapine**** **– We confirm the following prior to beginning clozapine treatment (see 'Eligibility' above):

•Absolute neutrophil count ≥1500 cells/microliter (or >1000 for individuals with diagnosed benign ethnic neutropenia)

•Determination by clinician as well as the patient and family if possible that the benefits of clozapine outweigh the risks

•Ability to adhere to treatment monitoring

•Patient/family agreement

We treat with clozapine for at least 24 weeks and confirm adequate exposure by assuring that plasma levels are above 350 ng/dL. (See 'Prescribing clozapine' above.)

●**Patient ineligible or refusing ****clozapine** – For patients with treatment-resistant schizophrenia who are not eligible for (or refuse) clozapine, we favor augmentation of a nonclozapine antipsychotic with electroconvulsive therapy (ECT) rather than other medications. (See 'Patients ineligible for or refusing clozapine' above.)

If ECT is not effective, we would use lamotrigine however, minocycline and topiramate are reasonable alternatives. (See 'Electroconvulsive therapy' above.)

Treatment of treatment-resistant schizophrenia with rTMS has shown inconsistent support. (See 'Neuromodulation' above.)

●**Clozapine****-resistant schizophrenia** – For patients who have not responded to a 24-week trial of clozapine we favor ECT augmentation of clozapine rather than other medication options (Grade 2C). (See 'Augmentation with electroconvulsive therapy' above.)

If this is ineffective, we consider trials of augmentation of clozapine with a nonclozapine antipsychotic (eg, aripiprazole). If this is unsuccessful we try other agents, such as mood stabilizers, anticonvulsants, or antidepressants. Minimal evidence supports these approaches. (See 'Treatment of clozapine-resistant schizophrenia' above.)

# REFERENCES

* Leucht S, Leucht C, Huhn M, et al. Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta-Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors. Am J Psychiatry 2017; 174:927.
* Thien K, O'Donoghue B. Delays and barriers to the commencement of clozapine in eligible people with a psychotic disorder: A literature review. Early Interv Psychiatry 2019; 13:18.
* Olfson M, Gerhard T, Crystal S, Stroup TS. Clozapine for Schizophrenia: State Variation in Evidence-Based Practice. Psychiatr Serv 2016; 67:152.
* Diniz E, Fonseca L, Rocha D, et al. Treatment resistance in schizophrenia: a meta-analysis of prevalence and correlates. Braz J Psychiatry 2023; 45:448.
* Siskind D, McCartney L, Goldschlager R, Kisely S. Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2016; 209:385.
* Seppälä A, Pylvänäinen J, Lehtiniemi H, et al. Predictors of response to pharmacological treatments in treatment-resistant schizophrenia - A systematic review and meta-analysis. Schizophr Res 2021; 236:123.
* Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:789.
* Samara MT, Dold M, Gianatsi M, et al. Efficacy, Acceptability, and Tolerability of Antipsychotics in Treatment-Resistant Schizophrenia: A Network Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2016; 73:199.
* Siskind D, Siskind V, Kisely S. Clozapine Response Rates among People with Treatment-Resistant Schizophrenia: Data from a Systematic Review and Meta-Analysis. Can J Psychiatry 2017; 62:772.
* Dong S, Schneider-Thoma J, Bighelli I, et al. A network meta-analysis of efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in treatment-resistant schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2024; 274:917.
* Hatano M, Kamei H, Takeuchi I, et al. Long-term outcomes of delayed clozapine initiation in treatment-resistant schizophrenia: a multicenter retrospective cohort study. BMC Psychiatry 2023; 23:673.
* Law C, See YM, Yee JY, et al. The Impact of Clozapine Delay on Clinical Outcomes in Schizophrenia. J Clin Psychiatry 2023; 84.
* Nielsen J, Nielsen RE, Correll CU. Predictors of clozapine response in patients with treatment-refractory schizophrenia: results from a Danish Register Study. J Clin Psychopharmacol 2012; 32:678.
* Abi-Dargham A, Moeller SJ, Ali F, et al. Candidate biomarkers in psychiatric disorders: state of the field. World Psychiatry 2023; 22:236.
* Luykx JJ, Gonzalez-Diaz JM, Guu TW, et al. An international research agenda for clozapine-resistant schizophrenia. Lancet Psychiatry 2023; 10:644.
* Bareis N, Olfson M, Wall M, Stroup TS. Variation in Psychotropic Medication Prescription for Adults With Schizophrenia in the United States. Psychiatr Serv 2022; 73:492.
* Ventura AMB, Hayes RD, Fonseca de Freitas D. Ethnic disparities in clozapine prescription for service-users with schizophrenia-spectrum disorders: a systematic review. Psychol Med 2022; 52:2212.
* Solmi M, Murru A, Pacchiarotti I, et al. Safety, tolerability, and risks associated with first- and second-generation antipsychotics: a state-of-the-art clinical review. Ther Clin Risk Manag 2017; 13:757.
* Flockhart D. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. 2007. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx (Accessed on August 15, 2012).
* de Leon J, Schoretsanitis G, Smith RL, et al. An International Adult Guideline for Making Clozapine Titration Safer by Using Six Ancestry-Based Personalized Dosing Titrations, CRP, and Clozapine Levels. Pharmacopsychiatry 2022; 55:73.
* McCutcheon R, Beck K, D'Ambrosio E, et al. Antipsychotic plasma levels in the assessment of poor treatment response in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2018; 137:39.
* Lähteenvuo M, Tanskanen A, Taipale H, et al. Real-world Effectiveness of Pharmacologic Treatments for the Prevention of Rehospitalization in a Finnish Nationwide Cohort of Patients With Bipolar Disorder. JAMA Psychiatry 2018; 75:347.
* Taipale H, Mittendorfer-Rutz E, Alexanderson K, et al. Antipsychotics and mortality in a nationwide cohort of 29,823 patients with schizophrenia. Schizophr Res 2018; 197:274.
* Taipale H, Mehtälä J, Tanskanen A, Tiihonen J. Comparative Effectiveness of Antipsychotic Drugs for Rehospitalization in Schizophrenia-A Nationwide Study With 20-Year Follow-up. Schizophr Bull 2018; 44:1381.
* https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm584933.htm (Accessed on April 25, 2019).
* Profit D, Rohatagi S, Zhao C, et al. Developing a Digital Medicine System in Psychiatry: Ingestion Detection Rate and Latency Period. J Clin Psychiatry 2016; 77:e1095.
* https://mindtools.io/.
* Deegan PE, Drake RE. Shared decision making and medication management in the recovery process. Psychiatr Serv 2006; 57:1636.
* Hasan A, Falkai P, Wobrock T, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, part 1: update 2012 on the acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance. World J Biol Psychiatry 2012; 13:318.
* Samara MT, Klupp E, Helfer B, et al. Increasing antipsychotic dose for non response in schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5:CD011883.
* Agid O, Arenovich T, Sajeev G, et al. An algorithm-based approach to first-episode schizophrenia: response rates over 3 prospective antipsychotic trials with a retrospective data analysis. J Clin Psychiatry 2011; 72:1439.
* Samara MT, Klupp E, Helfer B, et al. Increasing antipsychotic dose versus switching antipsychotic for non response in schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5:CD011884.
* Wykes T, Steel C, Everitt B, Tarrier N. Cognitive behavior therapy for schizophrenia: effect sizes, clinical models, and methodological rigor. Schizophr Bull 2008; 34:523.
* Jones C, Hacker D, Xia J, et al. Cognitive behavioural therapy plus standard care versus standard care for people with schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2018; 12:CD007964.
* Velthorst E, Koeter M, van der Gaag M, et al. Adapted cognitive-behavioural therapy required for targeting negative symptoms in schizophrenia: meta-analysis and meta-regression. Psychol Med 2015; 45:453.
* Jauhar S, McKenna PJ, Radua J, et al. Cognitive-behavioural therapy for the symptoms of schizophrenia: systematic review and meta-analysis with examination of potential bias. Br J Psychiatry 2014; 204:20.
* Pharoah F, Mari J, Rathbone J, Wong W. Family intervention for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD000088.
* Kurtz MM, Mueser KT. A meta-analysis of controlled research on social skills training for schizophrenia. J Consult Clin Psychol 2008; 76:491.
* Coldwell CM, Bender WS. The effectiveness of assertive community treatment for homeless populations with severe mental illness: a meta-analysis. Am J Psychiatry 2007; 164:393.
* Joy CB, Adams CE, Rice K. Crisis intervention for people with severe mental illnesses. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD001087.
* Solmi M, Croatto G, Piva G, et al. Efficacy and acceptability of psychosocial interventions in schizophrenia: systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. Mol Psychiatry 2023; 28:354.
* Correll CU, Kishimoto T, Nielsen J, Kane JM. Quantifying clinical relevance in the treatment of schizophrenia. Clin Ther 2011; 33:B16.
* Howes OD, McCutcheon R, Agid O, et al. Treatment-Resistant Schizophrenia: Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group Consensus Guidelines on Diagnosis and Terminology. Am J Psychiatry 2017; 174:216.
* Kahn RS, Winter van Rossum I, Leucht S, et al. Amisulpride and olanzapine followed by open-label treatment with clozapine in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder (OPTiMiSE): a three-phase switching study. Lancet Psychiatry 2018; 5:797.
* Okhuijsen-Pfeifer C, Huijsman EAH, Hasan A, et al. Clozapine as a first- or second-line treatment in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2018; 138:281.
* Homan P, Kane JM. Clozapine as an early-stage treatment. Acta Psychiatr Scand 2018; 138:279.
* Correll CU, Agid O, Crespo-Facorro B, et al. A Guideline and Checklist for Initiating and Managing Clozapine Treatment in Patients with Treatment-Resistant Schizophrenia. CNS Drugs 2022; 36:659.
* Lieberman JA, Safferman AZ, Pollack S, et al. Clinical effects of clozapine in chronic schizophrenia: response to treatment and predictors of outcome. Am J Psychiatry 1994; 151:1744.
* Northwood K, Pearson E, Arnautovska U, et al. Optimising plasma clozapine levels to improve treatment response: an individual patient data meta-analysis and receiver operating characteristic curve analysis. Br J Psychiatry 2023; 222:241.
* Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E, Majak M, et al. Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia. JAMA Psychiatry 2017; 74:686.
* Masuda T, Misawa F, Takase M, et al. Association With Hospitalization and All-Cause Discontinuation Among Patients With Schizophrenia on Clozapine vs Other Oral Second-Generation Antipsychotics: A Systematic Review and Meta-analysis of Cohort Studies. JAMA Psychiatry 2019; 76:1052.
* Vermeulen JM, van Rooijen G, van de Kerkhof MPJ, et al. Clozapine and Long-Term Mortality Risk in Patients With Schizophrenia: A Systematic Review and Meta-analysis of Studies Lasting 1.1-12.5 Years. Schizophr Bull 2019; 45:315.
* Kane JM, Correll CU. The Role of Clozapine in Treatment-Resistant Schizophrenia. JAMA Psychiatry 2016; 73:187.
* Luykx JJ, Stam N, Tanskanen A, et al. In the aftermath of clozapine discontinuation: comparative effectiveness and safety of antipsychotics in patients with schizophrenia who discontinue clozapine. Br J Psychiatry 2020; 217:498.
* Wang G, Zheng W, Li XB, et al. ECT augmentation of clozapine for clozapine-resistant schizophrenia: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Psychiatr Res 2018; 105:23.
* Zheng W, Cao XL, Ungvari GS, et al. Electroconvulsive Therapy Added to Non-Clozapine Antipsychotic Medication for Treatment Resistant Schizophrenia: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One 2016; 11:e0156510.
* Mishra BR, Agrawal K, Biswas T, et al. Comparison of Acute Followed by Maintenance ECT vs Clozapine on Psychopathology and Regional Cerebral Blood Flow in Treatment-Resistant Schizophrenia: A Randomized Controlled Trial. Schizophr Bull 2022; 48:814.
* Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al. Efficacy of 42 Pharmacologic Cotreatment Strategies Added to Antipsychotic Monotherapy in Schizophrenia: Systematic Overview and Quality Appraisal of the Meta-analytic Evidence. JAMA Psychiatry 2017; 74:675.
* Xiang YQ, Zheng W, Wang SB, et al. Adjunctive minocycline for schizophrenia: A meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Neuropsychopharmacol 2017; 27:8.
* Aleman A, Enriquez-Geppert S, Knegtering H, Dlabac-de Lange JJ. Moderate effects of noninvasive brain stimulation of the frontal cortex for improving negative symptoms in schizophrenia: Meta-analysis of controlled trials. Neurosci Biobehav Rev 2018; 89:111.
* Kennedy NI, Lee WH, Frangou S. Efficacy of non-invasive brain stimulation on the symptom dimensions of schizophrenia: A meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Psychiatry 2018; 49:69.
* Chauhan P, Garg S, Tikka SK, Khattri S. Efficacy of Intensive Cerebellar Intermittent Theta Burst Stimulation (iCiTBS) in Treatment-Resistant Schizophrenia: a Randomized Placebo-Controlled Study. Cerebellum 2021; 20:116.
* Petrides G, Malur C, Braga RJ, et al. Electroconvulsive therapy augmentation in clozapine-resistant schizophrenia: a prospective, randomized study. Am J Psychiatry 2015; 172:52.
* Yeh TC, Correll CU, Yang FC, et al. Pharmacological and nonpharmacological augmentation treatments for clozapine-resistant schizophrenia: A systematic review and network meta-analysis with normalized entropy assessment. Asian J Psychiatr 2023; 79:103375.
* Wang W, Pu C, Jiang J, et al. Efficacy and safety of treating patients with refractory schizophrenia with antipsychotic medication and adjunctive electroconvulsive therapy: a systematic review and meta-analysis. Shanghai Arch Psychiatry 2015; 27:206.
* Dougall N, Maayan N, Soares-Weiser K, et al. Transcranial magnetic stimulation (TMS) for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2015; 2015:CD006081.
* Koops S, van Dellen E, Schutte MJ, et al. Theta Burst Transcranial Magnetic Stimulation for Auditory Verbal Hallucinations: Negative Findings From a Double-Blind-Randomized Trial. Schizophr Bull 2016; 42:250.
* Wagner E, Löhrs L, Siskind D, et al. Clozapine augmentation strategies - a systematic meta-review of available evidence. Treatment options for clozapine resistance. J Psychopharmacol 2019; 33:423.
* Melzer-Ribeiro DL, Napolitano IC, Leite SA, et al. Randomized, double-blind, sham-controlled trial to evaluate the efficacy and tolerability of electroconvulsive therapy in patients with clozapine-resistant schizophrenia. Schizophr Res 2024; 268:252.
* Melzer-Ribeiro DL, Ribeiro Grilli-Tissot MC, Elkis H. ECT versus Sham for clozapine-resistant schizophrenia: A secondary analysis of a pilot study based on PANSS-30 individual items. Brain Stimul 2020; 13:1517.
* Galling B, Roldán A, Hagi K, et al. Antipsychotic augmentation vs. monotherapy in schizophrenia: systematic review, meta-analysis and meta-regression analysis. World Psychiatry 2017; 16:77.
* Tiihonen J, Taipale H, Mehtälä J, et al. Association of Antipsychotic Polypharmacy vs Monotherapy With Psychiatric Rehospitalization Among Adults With Schizophrenia. JAMA Psychiatry 2019; 76:499.
* Curtis D. A possible role for sarcosine in the management of schizophrenia. Br J Psychiatry 2019; 215:697.Topic 14808 Version 28.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Шизофрения у взрослых — фармакотерапия с применением и]]

  - [[Шизофрения у взрослых — поддерживающая терапия и управ]]